老年子宮內膜癌病人血清熱休克蛋白70、內脂素、糖類抗原724水平及臨床意義

胡猛 牛三強 陳艷 劉寧

子宮內膜癌是一種多發于圍絕經期及絕經后女性生殖系統的惡性腫瘤之一。大多數子宮內膜癌病人早期癥狀不典型而被誤診為功能性子宮出血、月經紊亂等，從而延誤病情，嚴重威脅病人生命健康[1]。子宮內膜癌病人年齡范圍很廣，涵蓋了年輕和老年女性，但總體正在偏向老年化，而老年子宮內膜癌病人的臨床預后較差[2]。因此，早診斷、早治療是提高老年子宮內膜癌病人生存預后的關鍵。熱休克蛋白(HSP)70是一種高度保守的應激反應蛋白，與多種惡性腫瘤的發生密切相關[3]。內脂素(visfatin)為脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有促炎、胰島素樣作用，同時也與機體的代謝、免疫反應和癌癥發生有關。研究表明，visfatin與乳腺癌、結腸癌、胃癌等的發生發展密切相關[4]。糖類抗原724(CA724)是一種高分子糖蛋白抗原，劉玲等[5]發現其在子宮內膜癌組織中異常高表達，陽性率可達76.9%。本研究分析了血清HSP70、visfatin、CA724水平與老年子宮內膜癌病人不同臨床病理特征的關系，并探討其對老年子宮內膜癌的輔助診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年12月至2021年3月收治的125例老年子宮內膜癌病人(子宮內膜癌組)。納入標準：(1)經病理組織學檢查診斷為子宮內膜癌；(2)初診病人；(3)入院前未行手術，放、化療等抗腫瘤治療；(4)臨床資料完整者；(5)均簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他系統惡性腫瘤；(2)伴有嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全；(3)近6個月內使用性激素者。子宮內膜癌組病人年齡60～74歲，平均(66.61±5.72)歲；病理類型：子宮內膜樣腺癌83例，非子宮內膜樣腺癌例42例；腫瘤直徑：≥4 cm 54例，<4 cm 71例；TNM分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期38例，Ⅲ期45例，Ⅳ期23例；腫瘤組織分化程度：高分化37例，中分化43例，低分化45例。另選擇我院老年健康體檢人員100例(對照組)，年齡61～72歲，平均(66.50±4.93)歲。2組受試者的年齡相比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過(20180115)。

1.2 方法 采集2組研究對象空腹狀態下外周靜脈血4 mL，3500 r/min離心15 min，取上清液置于-80 ℃冰箱中待測。應用ELISA法檢測2組受試者血清HSP70、visfatin水平，采用磁微粒化學發光法(AUTO 2000全自動化學發光免疫分析儀)檢測血清CA724水平。HSP70 ELISA試劑盒購自上海萊茵生物科技有限公司，visfatin ELISA試劑盒購自北京百奧森泰生物技術有限公司。所有操作均按照儀器及試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 2組血清HSP70、visfatin、CA724水平比較 子宮內膜癌組血清HSP70水平低于對照組，血清visfatin、CA724水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組血清HSP70、visfatin、CA724水平比較

2.2 不同臨床病理特征病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較 不同年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、腫瘤直徑、病理類型的老年子宮內膜癌病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；血清HSP70、visfatin、CA724水平在不同TNM分期、腫瘤組織分化程度以及是否發生淋巴結轉移組間差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理特征病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較

2.3 血清HSP70、visfatin、CA724對老年子宮內膜癌的診斷價值 ROC曲線分析結果顯示，血清HSP70、visfatin、CA724預測子宮內膜癌的AUC分別為0.697(95%CI：0.573～0.820，P=0.004)、0.728(95%CI：0.610～0.846，P=0.001)、0.736(95%CI：0.621～0.852，P=0.001)，對應的敏感度/特異度分別為0.721/0.694、0.765/0.711、0.765/0.789。聯合檢測的AUC為0.878(95%CI：0.801～0.955，P<0.001)，敏感度、特異度分別為0.872、0.824，見圖1。

圖1 血清HSP70、visfatin、CA724診斷老年子宮內膜癌的ROC曲線分析

3 討論

子宮內膜癌是指發生于女性子宮內膜的原發性上皮惡性腫瘤，具有發病率高、侵襲性強及預后差等特點。子宮內膜癌的發病機制目前尚未明確，但其發病原因可能與長期持續的雌激素刺激、子宮慢性炎癥及長期高脂肪飲食等因素有關[6]。研究表明，高齡子宮內膜癌病人比年輕婦女預后差，且隨著年齡增長，子宮內膜癌的發病率增加，可能的原因是老年病人的免疫力相對較差[2]。B超、分段診刮、宮腔鏡和細胞學檢查等技術的快速發展，雖使子宮內膜癌的早期發現率有明顯提高，但仍有部分子宮內膜癌病人首次診斷時即為晚期[7]。因此，早期診斷子宮內膜癌對老年病人的治療及預后有重要意義。

HSP是一類當細胞暴露于熱療、缺血、缺氧、毒素或其他應激時胞內異常表達增多的蛋白，其在許多生物學或病理學過程中起著重要作用，包括細胞分化、基因表達、免疫系統調節、細胞衰老、程序性細胞死亡和致癌作用。同時，HSP也參與癌變、血管生成、細胞增殖和侵襲性的過程，被證明與腫瘤的發生和發展有關[8]。HSP70是HSPs家族中最保守且最為重要的一員，其抗凋亡活性可以保護癌細胞免受環境壓力的影響。同時，HSP70水平的升高不僅可刺激抗腫瘤免疫反應，也可提高誘導免疫耐受的功能[9]。王鑫等[10]報道稱，HSP70在結腸癌組織中表達升高，與腫瘤的分化程度、腫瘤分期和淋巴結轉移有關。王巍等[11]研究發現，十二指腸腫瘤切除術病人血清HSP70水平降低，且HSP70水平與TNM分期和生存預后相關。visfatin是一種在內臟脂肪組織中高表達的脂肪細胞因子，有調控細胞凋亡、增殖及炎癥因子表達的作用[12]。Zhang等[13]的研究表明，visfatin蛋白或mRNA表達下調能夠促進癌細胞凋亡并減弱腫瘤的生長。Cymbaluk-Poska等[14]研究發現，血清visfatin是子宮內膜癌發病的重要預測因子，血清visfatin水平升高有助于子宮內膜癌的早期診斷和預后判斷。CA724屬于腫瘤糖蛋白抗原，由單抗B72.3識別，是高相對分子質量黏蛋白類癌胚抗原性質腫瘤標志物[15]。研究發現，CA724在消化道腫瘤和卵巢癌病人的血清中明顯升高[16]。Bian等[17]的研究報道稱，CA724在子宮內膜癌病人的血清中表達升高，且與病人的淋巴結轉移有關，對子宮內膜癌的發生有診斷價值。本次研究結果顯示，老年子宮內膜癌病人血清HSP70水平低于健康對照者，血清visfatin、CA724水平高于健康對照者，與以往研究結果相一致。而隨著TNM分期的增加、組織分化程度的降低和淋巴結轉移，血清HSP70水平逐漸降低，血清visfatin、CA724水平逐步升高，說明血清HSP70、visfatin、CA724水平變化與子宮內膜癌的病情進展密切相關。ROC曲線分析提示：HSP70、visfatin、CA724聯合檢測時的AUC、敏感度和特異度均高于單獨檢測，說明三項指標聯合檢測診斷老年子宮內膜癌的價值更高。

綜上所述，老年子宮內膜癌病人血清HSP70水平降低，血清visfatin和CA724水平升高；血清HSP70、visfatin、CA724水平變化與子宮內膜癌的病情變化密切相關，且HSP70、visfatin、CA724聯合檢測能夠提高子宮內膜癌診斷的敏感度及特異度，可以作為早期診斷老年子宮內膜癌及病情變化的生物標志物。