對小劑量熒光素鈉引導高級別腦膠質瘤切除術臨床效果的Meta分析

李顯培，覃秋嬋，黃天敏，張宏亮★

（1.崇左市中醫壯醫醫院藥劑科，廣西 崇左 532200；2.廣西醫科大學第一附屬醫院藥學部，廣西 南寧 530021）

腦膠質瘤是最常見的原發性惡性腦腫瘤。世界衛生組織（WHO）將腦膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅲ～Ⅳ級為高級別腦膠質瘤，Ⅲ級腦膠質瘤患者的中位生存期約為2 年，Ⅳ級腦膠質瘤患者的中位生存期為15 ～20 個月[1]。腦膠質瘤的治療方法包括手術治療、化學治療、放射治療和其他治療方法。其中，手術治療是治療腦膠質瘤的首選方法。然而腦膠質瘤具有侵襲性生長的特征，腫瘤細胞沿著白質纖維束和血管周圍間隙浸潤，使腫瘤邊緣無法明確辨認，這會顯著影響最大化腫瘤切除范圍（EOR），而EOR 對降低患者病情復發率和改善其預后至關重要。正因如此，如何在不增加神經功能損傷的前提下提高腦膠質瘤手術患者的EOR 是近年來臨床上研究的熱點。有報道稱，熒光素鈉引起的不良反應通常與大劑量使用熒光素鈉相關。相關的研究表明，采用小劑量熒光素鈉引導腫瘤切除手術可在保證患者腫瘤切除率的同時降低其不良反應的發生率。本文主要是系統評價用小劑量熒光素鈉引導高級別腦膠質瘤手術切除的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

術后病理證實為高級別腦膠質瘤的患者，年齡、性別不限。

1.2 干預措施

對照組患者采用常規顯微操作切除腫瘤。觀察組患者術前予以熒光素鈉過敏試驗，確定皮試陰性后經靜脈給藥。在手術顯微鏡下切除腫瘤的過程中采用小劑量熒光素鈉引導，根據熒光素鈉對腫瘤組織染色的強度來判斷腫瘤邊界，以徹底切除腫瘤。

1.3 結局指標

腫瘤全切除率、術后腫瘤復發及死亡率、術后KPS 評分、手術時長及術中出血量。

1.4 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.2 軟件對研究資料進行統計分析。計數資料用優勢比(OR）計算統計量；計量資料采用標準化均數差（SMD）計算統計量，各效應量均以95%CI 表示。先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若P＞0.1，I2 ＜50% 可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta 分析；如果P＜0.1，I2 ≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型進行Meta 分析。如P＜0.1 且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta 分析，改行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據納排標準篩得184 篇文獻，經剔除重復發表的文獻、綜述、動物實驗文獻及其他不適宜納入的文獻后，最終納入9 篇（項）隊列研究[2-10]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本信息

9 項研究合計587 例患者，其中觀察組312例， 對 照 組275 例。 研 究 樣 本 量 為30 ～105例，所有患者的年齡為18 ～90 歲，平均年齡為43.0 ～63.9 歲。9 項研究均報道了腫瘤全切率[2-10]，其中有3 項研究報道了術后腫瘤復發率[3,5,7]，4 項研究報道了術后KPS 評分情況[4-6,8]，2 項研究報道了手術時長及術中出血量[9,10]。所有研究均進行了組間基線比較，且基線相似度均較好。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 腫瘤全切率 9 項研究均報道了腫瘤全切率，各研究間無統計學異質性(P=0.94，I2=0)。采用固定效應模型進行Meta 分析的結果顯示，觀察組患者的腫瘤全切率顯著高于對照組患者，差異有統計學意義[OR=4.07，95%CI(2.77 ～5.97)，P＜0.00001]。詳見圖2。

圖2 兩組患者腫瘤全切率的Meta 分析森林圖

2.3.2 術后腫瘤復發及死亡情況 3 項研究報道了術后隨訪6 ～18 個月的腫瘤復發及死亡情況，根據各研究提供的時間節點及數據將評價終點設為術后6 個月、術后18 個月。以術后6 個月為評價終點的兩組研究間無統計學異質性(P=0.39，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta 分析的結果顯示， 組間差異無統計學意義[OR=0.52，95%CI(0.22 ～1.22)，P=0.13]。詳見圖3。以術后18 個月為評價終點的兩組研究間無明顯統計學異質性(P=0.26，I2=22%)，采用固定效應模型進行Meta 分析的結果顯示，組間差異無統計學意 義[OR=0.65，95%CI(0.26 ～1.59)，P=0.34]。詳見圖4。

圖3 兩組患者術后6 個月腫瘤復發及死亡情況的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者術后18 個月腫瘤復發及死亡情況的Meta 分析森林圖

2.3.3 術后生存質量比較 有4 項研究報道了術后KPS 評分，選擇其中兩項數據統計方法相同的研究進行分析發現，兩項研究間無統計學異質性(P=0.99，I2=0) ；采用固定效應模型進行Meta 分析的結果顯示，觀察組患者的術后KPS 評分明顯優于對照組患者，差異有統計學意義[OR=3.02，95%CI(1.43 ～6.34)，P=0.004]。詳見圖5。

圖5 兩組患者術后KPS 評分的Meta 分析森林圖

2.3.4 手術時長及術中出血量 有2 項研究報道了手術時長及術中出血量。其中一項研究顯示，觀察組患者的術中出血量明顯少于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的手術時長相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。另一項研究顯示，觀察組患者的手術時長及術中出血量均明顯優于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.5 借助熒光素鈉判定高級別腦膠質瘤邊界的特異度及敏感度有4 項研究報道了借助熒光素鈉判定高級別腦膠質瘤邊界的特異度及敏感度，特異度分別為90%、93.3%、95%、83.3%，敏感度分別為91.7%、88.2%、84.61%、90.8%。

2.4 不良反應及術后不良事件

所有納入的研究均未報道與熒光素鈉相關的藥物不良反應及術后不良事件。

2.5 發表偏倚分析

以腫瘤全切率為指標，繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析（見圖6）。由圖6 可知，各研究效應點基本呈不對稱的倒漏斗型分布，有6 項研究的效應點分布于漏斗中上部，表明這6 項研究的樣本量尚可；有3 項研究的效應點分布于垂直線右側，考慮可能與納入分析的研究樣本量較少有關。總體來看，本研究結果存在一定的發表偏倚。

圖6 腫瘤全切率的倒漏斗圖

3 討論

本研究表明，進行小劑量熒光素鈉引導的腦膠質瘤切除手術與常規手術相比能獲得更高的腫瘤全切率，患者的術后生存質量更優，且安全性較高（未發現與熒光素鈉相關的不良反應）。本Meta 分析的結果與大部分臨床研究結果相近。筆者認為，本Meta 分析可為臨床采用小劑量熒光素鈉引導腦膠質瘤切除手術提供一定的參考。但本研究也存在一定的缺陷。首先，從納入的各類研究來看，所納入的文獻均為隊列研究，缺乏大型的隨機對照研究，樣本量較少，多數研究隨訪時間較短，各研究記錄的結局指標不盡相同，相同結局指標的統計方法也有一定的差異。因此，上述研究結果還需要通過進行更多大樣本、多中心、方法科學規范的隨機對照實驗來進一步驗證。