丁苯酞膠囊聯(lián)合多奈哌齊對老年血管性癡呆患者細(xì)胞因子、MMP-9、Hcy和SOD表達(dá)的影響

尤一萍 浦夢佳

(無錫市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214000 )

血管性癡呆(VD)主要是由腦血管病變導(dǎo)致的獲得性認(rèn)知損害障礙綜合征，以判斷力、計算力、記憶、語言、認(rèn)知等認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)〔1，2〕。VD具體發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，且患者病情多呈進(jìn)行性發(fā)展，且治療較為困難〔3，4〕。因此，采取及時有效的治療VD方法尤為關(guān)鍵。多奈哌齊能夠有效改善VD患者臨床癥狀，但難以逆轉(zhuǎn)或延緩其病理進(jìn)程〔5〕。丁苯酞可有效改善VD患者認(rèn)知障礙，抑制疾病進(jìn)展，成為治療VD的重要藥物〔6〕。本文旨在探討丁苯酞膠囊聯(lián)合多奈哌齊對老年VD患者細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、同型半胱氨酸(Hcy)和超氧化物歧化酶(SOD)表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇無錫市人民醫(yī)院2018年1月至2020年12月老年VD患者102例，依據(jù)《中國癡呆診療指南》〔7〕診斷標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與治療組，各51例。對照組男35例，女16例；年齡65～78歲，平均(70.74±3.53)歲；病程6個月至5年，平均(31.27±6.56)個月。治療組男34例，女17例；年齡65～79歲，平均(70.96±4.41)歲；病程8個月至5年，平均(30.61±6.78)個月。兩組臨床資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合VD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)或CT等確診；②患者發(fā)病持續(xù)時間超過3個月；③簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分12～24分；④簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型癡呆者；②合并其他神經(jīng)、精神類疾病者；③重要臟器嚴(yán)重異常者；④過敏體質(zhì)者。

1.2治療方法 兩組采取常規(guī)治療，包括降血壓、降血脂、改善腦循環(huán)、糾正酸堿水電解質(zhì)平衡等。對照組：口服多奈哌齊片(5 mg；國藥準(zhǔn)字H20030472；江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)5 mg/次，每日1次；治療組：在多奈哌齊片基礎(chǔ)上口服丁苯酞膠囊(0.1 g；國藥準(zhǔn)字H20050299；石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)200 mg/次，每日3次。兩組治療療程12 w。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) 療效依據(jù)《血管性癡呆的診療、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》〔8〕標(biāo)準(zhǔn)。①顯效：VD患者經(jīng)治療12 w MMSE評分增加>20%，且生活能力恢復(fù)正常；②顯效：VD患者經(jīng)治療12 w MMSE評分增加10%～20%，且生活能力改善；③無效：VD患者經(jīng)治療12 w MMSE評分增加<10%，且生活能力無改善。

1.4觀察指標(biāo) ①觀察兩組日常生活能力(ADL)量表和臨床癡呆評定(CDR)量表評分變化，其中ADL評分0～100分，評分越高說明VD患者日常生活能力越好；CDR量表評分越高說明VD患者癡呆越嚴(yán)重。②觀察兩組長谷川癡呆量表(HDS)評分和MMSE評分變化，HDS評分0～32.5分，評分越高說明VD患者智能越好；MMSE評分0～30分，評分越高認(rèn)知功能越好。③觀察兩組細(xì)胞因子變化，抽取患者外周靜脈血5 ml，離心，收集患者血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-18水平。④觀察兩組血清MMP-9、Hcy和SOD水平，抽取患者外周靜脈血5 ml，離心，收集患者血清，以ELISA試驗測定血清MMP-9、Hcy和SOD水平。⑤觀察兩組不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件行χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療總有效率比較 治療組總有效率〔46例(90.20%)；顯效32例(62.75%)、有效14例(27.45%)、無效5例(9.80%)〕高于對照組〔37例(72.55%)；顯效24例(47.06%)、有效13例(25.49%)、無效14例(27.45%)〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.239,P<0.05)。

2.2兩組治療前后ADL評分和CDR量表評分比較 兩組治療12 w ADL評分顯著高于治療前，而CDR量表評分顯著低于治療前(P<0.05)；且治療組治療12 w ADL評分顯著高于對照組，而CDR量表評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后HDS評分和MMSE評分比較 兩組治療12 w HDS評分和MMSE評分顯著高于治療前(P<0.05)；且治療組治療12 w顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4兩組治療前后細(xì)胞因子比較 兩組治療12 w血清TNF-α、IL-6和IL-18水平顯著低于治療前(P<0.05)；且治療組治療12 w顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.5兩組治療前后血清MMP-9、Hcy和SOD水平比較 兩組治療12 w血清MMP-9和Hcy水平顯著低于治療前，而SOD水平顯著高于治療前(P<0.05)；且治療組治療12 w血清MMP-9和Hcy水平顯著低于對照組，而SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表1 兩組治療前后ADL評分和CDR量表評分比較分,n=51)

表2 兩組HDS評分和MMSE評分比較分,n=51)

2.6兩組不良反應(yīng)比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率(15.69%，其中胃腸道反應(yīng)3例、乏力2例、頭痛1例、嗜睡2例)與對照組(9.08%，其中胃腸反應(yīng)2例、乏力1例、頭痛1例、嗜睡1例)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.793,P>0.05)。

表3 兩組細(xì)胞因子比較

表4 兩組血清MMP-9、Hcy和SOD水平比較

3 討 論

VD是老年人常見的一種疾病，主要是由出血性/缺血性腦卒中導(dǎo)致的患者行為、認(rèn)知及記憶模式改變，其本質(zhì)主要為腦血流低灌注造成的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙〔9,10〕。臨床調(diào)查顯示，VD發(fā)病率在我國為1%～3%，若不采取及時有效的治療則可能導(dǎo)致患者病情持續(xù)加重，從而給患者及其家庭造成沉重負(fù)擔(dān)〔11〕。多奈哌齊片是一種激活腦內(nèi)膽堿酯酶(ChE)抑制劑，該藥物可提高腦神經(jīng)突觸間隙乙酰膽堿水平，可逆性抑制ChE水解，從而促進(jìn)腦內(nèi)各功能區(qū)信息傳遞，以此可提高VD患者認(rèn)知能力〔12,13〕。此外，多奈哌齊片可緩解癡呆患者認(rèn)知功能障礙。丁苯酞是具有脂溶性的一種自由基清除劑。藥理研究表明，丁苯酞可通過抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等發(fā)揮提高腦局部血液循環(huán)、改善腦血管痙攣及抗血小板聚集等作用，且可保護(hù)線粒體功能，抑制低灌注區(qū)域神經(jīng)元損傷〔14,15〕。本研究結(jié)果提示，VD患者采用丁苯酞膠囊聯(lián)合多奈哌齊可獲得良好臨床治療療效；治療組治療12 w VD患者ADL評分高于對照組而CDR量表評分低于對照組，可見VD患者采用丁苯酞膠囊聯(lián)合多奈哌齊可改善患者日常生活能力及減輕患者癡呆嚴(yán)重程度；也可改善患者智能和認(rèn)知功能。

細(xì)胞因子與VD發(fā)生、發(fā)展關(guān)系緊密。TNF-α是主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽調(diào)節(jié)因子，具有生物學(xué)活性，其與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)密切相關(guān)，在維持機(jī)體穩(wěn)定性、組織損傷和缺血等方面具有重要作用〔16〕。IL-6屬重要的細(xì)胞因子之一，不僅能夠促進(jìn)神經(jīng)生長因子分泌作用，同時還可促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育。研究報道，VD患者血清IL-6水平高于健康體檢者〔17〕。IL-18主要是由單核巨噬細(xì)胞分泌合成的一種細(xì)胞因子，其水平變化可加重神經(jīng)元細(xì)胞損傷，導(dǎo)致智力水平明顯下降〔18〕。本研究結(jié)果提示，VD患者采用丁苯酞膠囊聯(lián)合多奈哌齊可降低血清TNF-α、IL-6和IL-18水平而減輕細(xì)胞炎性反應(yīng)。

MMP-9不僅介導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞遷移，同時參與腦梗死后出血、腦水腫等病理過程，能夠在一定程度上反映神經(jīng)功能缺損程度〔19〕。Hcy是腦血管獨(dú)立危險因素，高Hcy水平可造成患者精神行為異常及認(rèn)知功能障礙，認(rèn)為可能是通過損傷腦部血管功能障礙，而造成脂代謝紊亂及神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激紊亂等，促進(jìn)Tua蛋白過度磷酸化及淀粉樣蛋白沉積〔20〕。SOD是一種抗氧化物質(zhì)，其水平下降提示機(jī)體抗氧化能力下降。研究報道，VD患者血清SOD水平明顯升高〔21〕。本研究結(jié)果提示，VD患者采用丁苯酞膠囊聯(lián)合多奈哌齊可降低血清MMP-9和Hcy水平及提高SOD水平。

綜上，丁苯酞膠囊聯(lián)合多奈哌齊對老年VD患者療效良好，可降低細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-18水平，降低MMP-9和Hcy水平，提高SOD水平。