肺肉瘤樣癌臨床預后因素分析

陳 鐘，余旭旭，李向柯，楊閩潔，毛迎港，宋麗杰

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas，PSC)發病率較低且預后極差，占非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)的0.1%～0.4%[1]，其確診方法主要依賴病理和免疫組化。PSC患者的治療主要通過手術及放化療，但一般晚期 PSC 患者對于傳統放化療治療并不敏感，因此目前PSC治療的新方向主要依靠靶向治療及免疫治療。本文總結鄭州大學第一附屬醫院2017年6月至2020年6月收治的54例PSC患者臨床資料，對其臨床預后因素進行分析，以提高對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學第一附屬醫院2017年6月至2020年6月收治的54例PSC患者臨床病理資料，其中全部患者均經病理與免疫組化檢測確診為肺肉瘤樣癌，患者均已簽署知情同意書且收集的臨床病理資料齊全。其中男42例、女12例，男女比例3.51。年齡分布為44～84歲，中位年齡64歲。初診臨床表現為咳嗽伴咳痰/痰中帶血40例，胸痛8例，發熱5例，無癥狀體檢1例。按照美國癌癥分期聯合委員會第8版非小細胞肺癌TNM分期標準進行腫瘤分期，I期3例，Ⅱ期7例，Ⅲ期25例，Ⅳ期19例。

1.2 隨訪采用電話或短信等方法對患者進行隨訪，隨訪時間從2017年6月至2020年6月，共1～50個月，中位隨訪時間為9個月。在隨訪結束時有42例患者死亡，12例患者生存。生存時間為自確診之日到末次隨訪日或死亡時間，以月為單位計算。

1.3 統計學處理采用SPSS 26.0進行數據統計分析。計數資料用百分數表示，比較用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log rank法進行生存率顯著性檢驗。多因素分析采用Cox風險回歸模型分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床病理特征與生存的關系在本研究中，患者的1 a總生存率為35.2%，中位生存時間為9個月。單因素生存分析結果顯示，性別(χ2=0.337,P=0.561)、有無吸煙史(χ2=0.007,P=0.933)、腫瘤原發部位(χ2=1.288,P=0.256)與患者的生存率無關；而年齡(χ2=4.808，P=0．028)、有無淋巴結轉移(χ2=5.868，P=0.015)、是否遠處轉移(χ2=7.048，P=0．008)、T分期(χ2=11.907，P=0．008)、TNM分期(χ2=11.907，P=0.008)、是否手術(χ2=24.757，P<0.001)和治療方法(X2=23.527，P=0.001)是影響預后的因素，多因素分析結果顯示，影響預后的獨立因素為年齡、是否遠處轉移、T分期和是否手術(P=0.021，P=0.035，P=0.022，P=0.008)。見表1、2，圖1。

圖1 不同年齡、有無淋巴結轉移、是否遠處轉移、不同T分期、TNM分期、是否手術和不同治療方法PSC患者生存曲線比較

表1 54例PSC患者臨床病理特征與生存的關系

2.2 基因檢測分析結果54例PSC患者中，有30例患者進行間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因檢測，均未發現突變；21例檢測表皮生長因子受體基因(epidermal growth factor receptor，EGFR)，其中有4例發生突變，均為EGFR-19外顯子突變；21例進行ROS-1基因檢測，其中1例發生突變；19例進行KRAS基因檢測，其中4例發生突變；18例進行BRAF基因檢測，均未發生突變；16例患者進行RET基因檢測，其中1例突變；19例進行間質-上皮細胞轉化因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)基因檢測，其中6例發現突變，均為MET-14外顯子跳躍突變；15例進行TP53基因檢測，其中8例發生突變；6例患者進行程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)/程序性死亡配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)基因檢測，其中1例檢測出PD-1弱陽性表達，4例發現PD-L1陽性表達。見表3。

表2 54例PSC患者預后的多因素分析

表3 54例PSC患者的基因檢測分析結果

3 討論

肺肉瘤樣癌發病率較低且預后極差，被WHO定義為一種含有肉瘤或肉瘤樣分化成分的非小細胞肺癌，其發病率約占非小細胞肺癌的2.0%～3.0%，占肺癌的0.1%～0.4%[1-2]。2015年，PSC被WHO分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤5種類別[1]，其中以多形性癌最為常見，目前認為PSC來源于單克隆原始上皮組織，再經上皮間質轉化成為了肉瘤樣和(或)肉瘤[3]。PSC多見于有吸煙史的中老年男性，好發年齡段為65～75歲[4]，但既往文獻對于年輕患者也有報道[5]。本研究中男女比例為3.51，其中吸煙患者占53.7%(29/54)，但性別、吸煙史對患者的預后無明顯影響。PSC患者臨床表現無特異性，多為咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛等，因此多數患者在確診時就已進展至晚期。PSC常見轉移至肺、骨、腎上腺、胸膜和腦等[6]，也有一些不常見的轉移部位曾被報道，如皮膚和小腸[7]，本研究中發生遠處轉移的患者共有19例，其中發生肺部轉移為5例，骨轉移為5例，腎上腺轉移為2例，7例確診時已全身多發轉移(肺、骨、腎上腺等處)。因此肺肉瘤樣癌患者的生存時間明顯低于非肉瘤樣非小細胞肺癌患者，其中位生存時間為10個月[8]。本研究患者的中位生存時間為9個月，與文獻報道基本相符。

與其他類型的非小細胞肺癌一樣，PSC患者早期首選的治療方式為手術，本研究中有16例患者接受手術治療，中位生存時間為20個月，相較于既往文獻報道行手術治療的患者中位生存時間為14個月[9]，本研究術后患者生存時間較長，這可能與本研究中大部分術后患者接受了術后輔助治療有關。其中38例患者未接受手術治療，中位生存時間為7個月，2組比較差異有統計學意義，說明早期手術可以提高PSC患者的預后生存時間。

但由于大部分PSC患者發現時已發展至晚期，不能進行手術治療，且對于放、化療并不敏感，因此靶向治療和免疫治療已成為PSC患者治療的新方向。目前也有很多研究探討了肺肉瘤樣癌的基因特征。Fallet等[10]對114例PSC患者進行基因檢測分析，發現EGFR突變率為22.2%，TP53為22.6%。Schrock等[11]的研究中KRAS突變率高達34.0%，MET突變率為13.6%。Chen等[12]的研究中ALK基因發生突變率為3.5%。Alì等[13]的研究對44例PSC患者PD-L1的表達進行檢測，其中有47.0%的患者表達≥50%。還有研究[14]證明KRAS基因突變可能提示患者預后較差。此外，BRAF、RET、NRAS、HER2、AKT1、JAK3、PIK3CA、STK11等基因的突變在PSC患者中也被陸續發現[15]，因此靶向治療、免疫治療為PSC患者帶來了新的希望。

目前在PSC患者的治療方面，有研究[16-17]表明，存在EGFR突變的PSC患者應用酪氨酸激酶抑制劑的療效并不穩定。Lin等[18]的個案報道顯示，1例ALK重排的晚期PSC患者應用克唑替尼后達到了7個月的部分緩解。本研究中有6例患者MET-14外顯子跳躍突變，3例接受克唑替尼治療，其中1例截止至隨訪結束仍存活，疾病無進展生存時間為6個月。目前多項Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的研究[19-20]結果已表明，PD-L1高表達的患者可以從免疫治療中受益，在一項肺肉瘤樣癌研究中，患者PD-L1中位表達水平為70%，應用以納武利尤單抗為主要藥物治療，中位生存時間為12.7月，中位疾病無進展生存時間為4.89個月，客觀緩解率為40.5%。本研究中有3例患者PD-L1高表達(>50%)，1例應用納武利尤單抗治療6個周期+GP方案治療4個周期，腫瘤縮小30.2%，后行手術治療，該患者共隨訪24個月，截止至隨訪結束仍存活；1例應用度伐利尤單抗后出現重癥肺炎，總生存時間為5個月；1例行手術治療，術后行GD方案化療2個周期，總生存時間為16個月。研究[21]證明放療聯合靶向治療可提高局部晚期非小細胞肺癌患者的治療療效，但在PSC患者中的作用還需要更多的臨床研究證明。

本研究存在的一些不足之處：首先，54例患者中大部分患者未進行病理亞型診斷，因此無法針對某一亞型進行研究分析；其次該研究為一項回顧性分析研究，入組的樣本量需要進一步增加。

綜上所述，PSC多見于有吸煙史的中老年男性，惡性程度高，且臨床表現并無特異性，主要治療方法為手術及放、化療，但傳統治療方法效果欠佳，靶向治療和免疫治療是肺肉瘤樣癌患者治療的新方向，但還需要更加成熟完善的臨床實驗或研究來進行驗證，建議患者在條件允許下進行基因檢測，若患者存在相應有意義的基因突變，在符合臨床用藥規范的情況下可選擇相應靶向治療藥物，對比傳統放、化療或將取得更大獲益。而患者若出現PD-L1高表達，早期接受免疫治療能夠使患者獲得更長的生存時間。雖然PSC被普遍認為是一種預后極差的肺惡性腫瘤，但隨著對其基因研究的進展，對PSC的治療也取得了較大的突破，當然，肺肉瘤樣癌的基因突變及其作用機制還需要更深層次的研究。