炎癥標志物對胸腔鏡肺癌根治術后患者肺部感染早期預測準確性的分析

何 鋒 陳新富 王小英 劉 寧 陳樹興 林鏗強

肺癌是世界上第二常見的癌癥，每年導致約179萬人死亡，占所有癌癥相關死亡的18.0%[1]。手術治療是Ⅰ至ⅢA期非小細胞肺癌治療的金標準，而術后肺部感染是肺癌根治術最為常見的并發癥，其發生率為2.2%～31.7%，并且與患者不良預后相關，研究表明12.6%的肺癌患者死亡可能由術后感染導致[2-3]。因此，對于患者術后感染的早期預測及治療是改善患者不良預后的重要手段。炎癥標志物與患者疾病的發生和發展密切相關，一些基于患者炎癥的評分，包括改良格拉斯哥預后評分(modified Glasgow Prognostic Score,mGPS)、晚期肺癌炎癥指數(advanced Lung cancer Inflammation index,ALI)已在預測患者預后方面發揮重要作用[4]。白細胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、白細胞介素-8(interleukin 8,IL-8)和白細胞介素-10(interleukin 10,IL-10)是一類炎癥相關因子，是臨床常見的感染相關指標[5]。本研究對炎癥標志物IL-6、IL-8和IL-10與肺癌患者行胸腔鏡肺癌根治術后繼發肺部感染的關系進行探究，闡明其相關性，評價各炎癥標志物作為肺癌術后感染的預測價值，以期減少肺癌患者術后感染的發生，改善患者預后及生存率。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選取2020年1月至2020年12月于福州肺科醫院行胸腔鏡肺癌根治術患者136例，將術后7天內繼發肺部感染患者作為感染組(n=23)，未繼發肺部感染者作為對照組(n=113)。所有患者均簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會批準。

患者納入標準：①經病理學診斷為肺癌；②具有胸腔鏡肺癌根治術治療指征；③術前無肺部感染及其他部位感染；④患者已知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他嚴重危及生命的疾病；②腫瘤發生遠端轉移；③術前應用糖皮質激素等抗炎藥；④合并肺氣腫、慢性阻塞性肺炎等其他肺部疾病；⑤合并血液系統疾病。

1.2 患者臨床資料采集

所有入組患者均經標準圍手術期處理，完善術前評估后行手術治療。收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、既往病史及用藥史。對患者進行腫瘤分型(小細胞肺癌、非小細胞肺癌)。對所有患者進行TNM分期并打分，T0和Tis期記為0分，T1、T2、T3和T4期分別記為1～4分；對Nx和N0期記為0分，N1、N2和N3期分別記為1～3分；所有的患者都為M0期。

1.3 血清炎癥標志物水平檢測

所有受試者在術后6 h內抽取5 ml血樣，靜置，2000 g離心10 min，取上清液待檢。血清炎癥標志物水平使用酶聯免疫吸附法進行測定，使用人IL-6試劑盒(JL14113,上海江萊生物)、IL-8試劑盒(JL19291,上海江萊生物)和IL-10試劑盒(JL19246，上海江萊生物)分別對IL-6、IL-8和IL-10水平進行檢測。即將50 μl待測血清分別加入96孔板，隨后加入50 μl 酶聯試劑，孵育1 h，緩沖液沖洗后加入TMB顯色液孵育10 min后加入終止液，使用酶標儀(Varioskan LUX,Thermo Fisher,中國)檢測其吸光度，具體濃度依據標曲進行計算。

1.4 術后肺部感染診斷

依據《醫院感染診斷標準》對所有患者手術后七天內出現的肺部感染進行診斷[6]。當出現：①發熱(≥38.0 ℃超過2天)；②白細胞總數和(或)嗜中性粒細胞比例增高；③影像學顯示肺部炎癥浸潤。或者7天內的病理標本病原學診斷明確即可確診為肺部感染。依照術后7天內有無肺部感染分為感染組(n=23)和對照組(n=113)。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 感染組和對照組臨床資料比較

感染組和對照組的一般資料比較見表1，無顯著性差異(P>0.05)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者血清炎癥標志物水平比較

感染組患者早期血清IL-6、IL-8水平分別為(285.14±57.14)ng/l和(27.19±5.33)ng/l，顯著高于對照組IL-6水平(214.6±61.82)ng/l和IL-8水平(19.8±4.12)ng/l，具有統計學差異(P<0.05)。而感染組血清IL-10濃度為(26.72±6.23)ng/l，低于對照組血清IL-10水平(22.13±7.65)ng/l，但不具有統計學差異(P>0.05)。

2.3 兩組患者術后肺部感染影響因素的Logistic分析

以術后7天內是否診斷為肺部感染作為因變量，以血清IL-6、IL-8和IL-10水平作為自變量，進行二元Logit回歸分析。結果顯示，血清IL-6和IL-8水平都可以作為患者術后肺部感染的獨立影響因素，見表2。

表2 血清炎癥標志物作為患者術后肺部感染影響因素的Logistic分析

2.4 各炎癥標志物對術后肺部感染預測的效能

使用ROC曲線分析血清IL-6、IL-8和IL-10水平與患者術后肺部感染的預測效能。結果顯示IL-6的曲線下面積為0.710(95%CI：1.106～1.212,P=0.026)，特異性為69.5%，敏感度為72.6%；IL-8的曲線下面積為0.688(95%CI：1.274～1.635,P=0.037)，特異性為61.2%，敏感度為71.0%；IL-10的曲線下面積為0.657(95%CI：1.121～1.337,P=0.031)，特異性為58.3%，敏感度為63.1%；聯合炎癥標志物預測術后肺部感染的曲線下面積為0.793(95%CI：1.215～1.761,P=0.006)，特異性為73.3%，敏感度為89.0%,見圖1。

圖1 炎癥標志物對肺癌患者術后肺部感染預測的ROC曲線分析

3 討論

肺癌是全球第二常見的癌癥，并且仍然是中國癌癥相關死亡的主要原因[7]。2014年中國新增肺癌確診病例78.3萬，并且肺癌的生存率較低，2012～2015年男性肺癌生存率為16.8%，女性為25.1%，屬于低生存期[7]。肺癌發病率的快速增長，給患者、家庭、社會和國家帶來沉重負擔。手術是早期肺癌治療的金標準，然而由手術及其并發癥是導致患者死亡的重要因素[8]。術后繼發肺部感染，包括膿胸、肺炎和手術部位感染是肺癌術后最為常見也是最為致命的并發癥，其被報導發生率為2.2%～31.7%，并且與12.6%～25%的肺癌患者死亡相關[9]。全身炎癥評估已被廣泛運用于預測肺癌患者預后，包括改良格拉斯哥預后評分、白蛋白/球蛋白、C-反應蛋白/白蛋白、晚期肺癌炎癥指數、血清髓樣細胞觸發受體-1等已被運用于評估患者術后感染、癌癥復發、全因死亡率和存活率[10]。因此炎癥標志物是患者術后感染有希望的預測指標。

IL-6是1種具有促炎性質的細胞因子，可以誘導炎癥部位中性粒細胞的積累，并且影響巨噬細胞分化，可由免疫系統的各種細胞類型以及一些非免疫細胞產生，在腫瘤中主要由腫瘤成纖維細胞產生，刺激癌細胞增殖和上皮間質轉化。但也通過抑制TNF-α和IL-1并且激活IL-1ra和IL-10產生抗炎作用，并且與IL-8協同抑制體外癌細胞的侵襲性[11]。IL-6通過促進CD4+和 CD8+T細胞存活；抑制調節性T細胞 (Treg) 的發育和功能；驅動CD4+T細胞分化為輔助T17細胞(TH17)從而影響患者免疫力，其被認為與呼吸道病毒感染密切相關[12]。IL-8是一種由巨噬細胞和其他細胞類型如上皮細胞、氣道平滑肌細胞和內皮細胞產生的趨化因子，通過在感染部位募集中性粒細胞發揮促炎作用。也具有內皮細胞、巨噬細胞、肥大細胞和角質形成細胞的趨化功能，聯合誘導細胞內Ca2+濃度增加；組胺釋放促進血管生成。IL-8在腫瘤中被KRAS突變上調后由多種不同類型的惡性腫瘤細胞和腫瘤基質細胞分泌。IL-8通過作為血管生成生長因子，促進細胞增殖和血管生成；調節腫瘤上皮-間質轉化參與肺癌進展[13]。并且IL-8在上呼吸道感染后分泌增加并導致不良預后[14]。在我們的實驗中，觀察到感染組患者IL-6、IL-8水平顯著高于對照組(P<0.05)。這表明IL-6和IL-8作為促炎因子，可能揭示患者早期感染癥狀的發生，并且也可能因其對免疫影響而導致患者的病原體易感性。

IL-10是1種重要的抗炎介質，可保護宿主對病原體和微生物群的過度反應，同時在無菌傷口愈合、自身免疫、癌癥和代謝調節等方面發揮重要作用[15]。其主要由M2巨噬細胞、Tregs和Th2細胞分泌。此外，作為非小細胞肺癌來源的支氣管上皮細胞也能夠釋放IL-10，在肺腺癌中IL-10參與腫瘤耐受性并且與腫瘤尺寸密切相關[16]。IL-10可以保護肺組織免受免疫介導損傷但也被認為通過病毒特異性輔助性T細胞阻礙機體抗菌防御的形成，已被證實增加結核分枝桿菌和COVID-2019感染的風險[17]。我們的實驗顯示感染組IL-10水平高于對照組，但無統計學差異(P>0.05)。IL-10可能通過促進病原體感染導致患者術后感染風險增加。

進一步的Logistic分析提示術前IL-6、IL-8和IL-10水平增加是影響患者術后繼發肺部感染的獨立因素，驗證了三者與肺癌術后感染的相關性。ROC曲線分析顯示IL-6、IL-8和IL-10對患者術后感染都具有良好的預測效能，并且聯合的預測效能要比單獨的更好。盡管我們分析了各炎癥因子獨立和聯合對肺癌胸腔鏡肺癌根治術后肺部感染的預測價值與相關性，但其可作為預測因子的具體機制并不明確。IL-6、IL-8作為促炎因子，其術后血清水平的升高，可能預示著肺癌患者早在表現出癥狀前就已經被感染，并且IL-6和IL-8都可能通過影響患者免疫反應增加術后肺部感染風險。IL-10作為抑炎因子，其在感染組水平的增高可能導致機體抗感染防御的破壞，從而增加感染風險。未來將在闡述炎癥標志物作為術后肺部感染風險機制方面做出進一步研究。

這一結果顯示了IL-6、IL-8和IL-10都是肺癌術后感染良好的預測指標，并且具有良好的預測價值。肺癌手術前對血清IL-6、IL-8和IL-10進行檢測有利于降低患者術后感染風險，制定更優的護理和抗感染治療方案，有效改善患者預后。