上皮性卵巢癌患者術前NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平變化及其臨床意義

徐 燕 王 英 孫 勃 楊弋弋

上皮性卵巢癌(epthelial ovarian cancer,EOC)是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，其發病率居于婦科腫瘤的第三位，但死亡率居于婦科癌癥首位[1]。由于卵巢位于腹腔深處，發病初期無明顯癥狀，約70%的EOC患者確診時已處于晚期，預后不良率較高[2]。目前針對EOC治療的主要手段為腫瘤細胞減滅術和化療，取得一定的臨床效果，但術后復發率較高。近年來，尋找有效的生物學指標評估EOC術后復發情況成為研究熱點[3]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)作為機體系統性炎癥反應指標之一，已被證實與乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤的預后相關[4]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是具有人類胚胎抗原特性的細胞膜結構蛋白，癌抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是1981年首次發現于卵巢癌患者血清中的糖蛋白，二者與卵巢癌的診斷及轉移密切相關[5]。細胞角蛋白19的可溶性片段(soluble fragment of cytokeratin-19,CYFAR21-1)，臨床常作為非小細胞肺癌的診斷指標，近年來也有研究人員發現其在卵巢癌、子宮頸癌的診斷價值[6]。本研究分析檢測手術前后外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平的變化，并分析其術前水平與EOC復發的關系，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年2月本院收治的EOC患者160例，均接受手術治療。患者年齡38～65歲，平均(50.21±5.82)歲；體質量指數19～26 kg·m-2，平均(22.55±1.42)kg·m-2；病理類型：漿液型125例，其他35例；組織分化程度：低分化129例，中高分化31例；國際婦產科協會(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)手術分期：Ⅰ～Ⅱ期33例，Ⅲ～Ⅳ期127例；發生淋巴結轉移33例；腹水腫瘤細胞陽性45例。

根據術后12個月是否復發分為復發組和未復發組。復發依據中華醫學會婦科腫瘤分會制定的卵巢癌復發證據判定[7]，證據包括：①腫瘤標志物升高；②出現胸腹腔積液；③身體檢查或影像學檢查出現腫塊；④發生不明原因的腸梗阻。以上各項符合一項，即可考慮為腫瘤復發。

1.2 入選標準

納入標準：①手術及病理結果證實為原發性EOC；②術前未接受放化療；③術后接受化療(紫杉醇聯合鉑類)4～6個療程以上；④患者及家屬知情同意且愿意保持隨訪；⑤獲得醫院倫理委員會審批同意。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②圍術期及隨訪期間死亡患者；③合并嚴重肝、腎功能障礙；④血液系統疾病或自身免疫性疾病；④術后治療依從性差。

1.3 觀察及檢測指標

①搜集患者年齡、體質量指數、病理類型、組織分化程度、FIGO手術分期、是否伴有腹腔/淋巴結轉移、腹水腫瘤細胞檢測結果等臨床資料。②記錄術前患者淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數，術前采集患者外周血5 ml，采用電化學發光法檢測CEA、Cyfra21-1、CA125水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較

術后12個月，160例患者復發56例。2組年齡、體質量指數、病理類型、FIGO手術分期比較差異無統計學意義(P<0.05)；復發組低分化、FIGO手術分期Ⅲ～Ⅳ期、發生淋巴結轉移、腹水腫瘤細胞陽性比例高于未復發組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者術前外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平分析

復發組術前NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平均高于未復發組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者術前NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平分析

2.3 影響EOC復發的多因素回歸分析

以EOC術后12個月是否復發賦值(復發=1，未復發=0)，納入組織分化程度、FIGO手術分期、發生淋巴結轉移、腹水腫瘤細胞陽性、NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125等指標進行Logistic回歸分析，結果顯示，FIGO手術分期晚、發生淋巴結轉移、腹水腫瘤細胞陽性患者EOC復發風險較高，術前外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125高水平是影響EOC復發的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響EOC復發的Logistic回歸分析

3 討論

EOC是卵巢表面的生發上皮癌變形成的婦科惡性腫瘤。手術是EOC最重要的治療手段之一，早期確診患者可進行全面分期手術，晚期患者以腫瘤細胞減滅術為主[8]。當晚期患者因瘤體較大等原因導致無法達到滿意的腫瘤細胞減滅效果時，可借助化療幫助患者生存獲益。手術和化療能幫助EOC患者減少瘤體體積、緩解癥狀，但高復發率仍然是臨床治療面臨的難題。術前預測EOC復發對個性化的治療和腫瘤監測具有重要意義[9]。毛咪咪等[10]利用基于腫瘤全域的表觀擴散系數紋理分析對EOC復發進行預測，結果顯示，峰度、惰性、腫瘤大小等多項因素聯合作用預測效果良好。本研究通過術前EOC患者生物學指標檢測發現，術前外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平增加是EOC復發的獨立危險因素。彭維忠等[11]通過237例結直腸癌患者臨床資料的回顧性分析發現，NLR、PLR是評估結直腸癌預后的獨立危險因素，NLR≥5.26或PLR≥169.18提示預后較差。馮燕等[12]的研究指出，NLR增高預示老年胰腺炎患者出現持續性器官衰竭的風險增加，預后不良可能性升高。NLR、PLR作為機體的炎性指標，對于腫瘤等疾病預后產生影響的作用機制尚不明確，可能與炎癥反應參與腫瘤的進展有關[13]。中性粒細胞或淋巴細胞的單一失衡并不一定會引起NLR升高，但中性粒細胞相對比例過高會破壞二者的平衡狀態，從而抑制自然殺傷細胞、效應T細胞的溶細胞作用，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的監視和殺傷[14]。此外，中性粒細胞還可通過CXCL2-CXCR2趨化軸引導炎性細胞聚集，釋放大量炎癥因子，加劇炎癥反應[15]。中性粒細胞還可誘導基質金屬蛋白酶-9、彈性蛋白酶活化，促進新血管生成和腫瘤細胞轉移[16]。既往研究顯示，血小板可分泌血管內皮生長因子，破壞血管外基質結構，提高血管通透性，有利于腫瘤細胞向深層侵襲與轉移[17]。NLR、PLR過高表現為淋巴細胞減少，中性粒細胞和血小板相對增加，炎癥反應和凝血系統向促腫瘤方向進展，復發風險增加。一項納入142例結直腸癌患者的回顧性研究發現，術前血清CEA水平較高的患者預后往往較差[18]。孟立群等[19]的研究指出，血清CA125與隨著卵巢癌患者臨床分期、淋巴結轉移、分化程度的增加而升高，與卵巢癌的疾病進展密切相關。廖勝斌等[20]的Meta分析結果顯示，CA125陰性可作為EOC復發排除的參考指標，具有良好的應用價值。CEA是1965年首次從結腸癌和胚胎組織中提取的腫瘤相關抗原，以往僅作為結直腸癌的診斷標志物，近年來發現其在乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者血清水平均有所增加[21]。CA125為糖蛋白類腫瘤標志物。有學者認為CA125在卵巢癌患者血清中可見明顯增加，因而血清CA125水平升高與否、升高程度可作為腫瘤負荷的潛在觀察指標[22]。Cyfra21-1是分子量約為40 kDa的酸性蛋白，廣泛分布于層狀、鱗狀上皮等組織表面。95%的EOC患者腫瘤細胞來源于上皮細胞，卵巢上皮細胞發生癌變后蛋白酶激活，加速腫瘤及癌旁組織細胞的溶解作用，大量Cyfra21-1釋放入血，血清Cyfra21-1水平增加[23]。本研究發現，EOC復發患者術前血清CEA、CA125水平顯著高于未復發患者，分析原因可能如下：EOC患者首次確診時多為晚期，部分患者經腹腔及淋巴結清掃雖未發現異常但腫瘤細胞可能已存在轉移，完成轉移的腫瘤細胞在惡性增殖的過程中釋放CEA、CA125、Cyfra21-1等多種腫瘤抗原，血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平表達異常；多項研究顯示，血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平與惡性腫瘤的臨床分期、組織分化水平密切相關，即血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平高的惡性腫瘤患者多處于晚期，組織分化程度高，腫瘤細胞擴散可能性大，復發風險較高[24]。術后的規范化療可殺滅腫瘤細胞，延長EOC患者的無病生存期也側面佐證了這一點。

宮迎迎等[25]的研究顯示，臨床分期、殘留病灶>1 cm是影響EOC患者復發的獨立危險因素。Pereira等[26]的研究指出，臨床分期越晚，EOC復發率明顯增高。本研究與Pereira的結果相符。淋巴結轉移、腹腔種植及臟器轉移是EOC主要的轉移途徑。術中進行淋巴結及腹腔清掃可降低EOC患者術后復發可能。盆腹腔腫瘤轉移、癌癥晚期體內蛋白降低等多種原因均可形成腹水。Ducie等[27]發現，EOC患者出現腹水且體積≥1L提示復發風險較大。本研究未對EOC患者的腹水量進行統計，但對腹水腫瘤細胞檢測分析發現，腹水腫瘤細胞陽性患者術后復發的可能性顯著增加。因此，臨床中對伴有腹水的EOC患者進行細胞學檢測是十分必要的。

綜上所述，EOC術前血清NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125增高患者術后12個月復發風險增加。FIGO手術分期較高、淋巴結轉移、腹水細胞陽性也是術后復發的獨立危險因素。針對以上具備高危因素的EOC患者應完善術后輔助化療方案，并保持嚴密隨訪，延長患者生存時間。