食管癌組織中TAK1和TAB1的表達與微創根治術后患者肺氧合功能及肺部并發癥的關系

陳 強 張衛國 吳曉鵬 王新帥

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，微創根治性食管癌切除術是目前治療食管癌患者的主要治療手段[1]。呼吸系統并發癥是食管癌根治術后常見的并發癥，包括肺炎、肺不張、呼吸功能不全等，往往危害患者的生命健康[2-3]。氧合指數(OI)主要反映肺氧合和換氣功能，可作為早期預測發生術后肺部并發癥的指標[4]。有研究證實轉化生長因子激活激酶1(TAK1)和轉化生長因子β活化激酶結合蛋白1(TAB1)與多種腫瘤的發生發展關系密切[5]。但是關于TAK1和TAB1的表達與患者肺氧合功能及肺部并發癥的研究較少，具體關系尚不清楚。因此本研究主要探討了食管癌組織中TAK1和TAB1的表達與微創食管癌根治術后患者肺氧合功能及肺部并發癥的關系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月本院收治的微創食管癌根治術患者60例。納入標準：①符合《食管癌診療規范(2018年版)》中標準[6]，經病理組織活檢確診為食管癌； ② 術前未放化療等治療；③患者簽署自愿受試同意書，患者及其家屬需簽署知情同意書。排除標準：① 合并糖尿病、甲亢、類風濕關節炎患者；②合并其他惡性腫瘤患者；③合并其他器官嚴重性病變患者。

1.2 免疫組織化學法檢測TAK1、TAB1水平

取癌組織用4%多聚甲醛固定、脫水、包埋成石蠟標本，切成約4 μm切片，經常規烤片、脫蠟、水化，微波爐法抗原修復15 min，山羊血清白蛋白孵育 30 min。分別孵育TAK1、TAB1一抗，4℃孵育過夜，次日孵育二抗，DAB顯色，蘇木精復染，梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹脂封片。結果判斷標準：①以切片中細胞著色深淺評分，0分表示細胞無著色；1分為淺黃色；2分為棕黃色；3分為棕褐色；②以陽性細胞數在同類細胞數中所占百分比評分：0分為無陽性細胞；1分為陽性細胞占比≤10%；2分為占比>10～50%；3分為>50%。兩項乘積為最終得分。≥3分為高表達，總分<3分為低表達。

1.3 指標觀察

(1)記錄患者麻醉前以及術后24 h經橈動脈置管抽動脈血行血氣分析，計算OI=PaO2/FiO2。(2)收集患者臨床資料以及記錄術后2周內肺部并發癥發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 TAK1、TAB1表達水平與食管癌患者臨床病理參數的相關性

TAKI、TAB1蛋白表達與腫瘤大小、腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移等臨床病理參數顯著相關(P<0.05)，與患者的年齡、性別均無相關性(P>0.05)，見表1。

表1 TAK1、TAB1表達水平與食管癌患者臨床病理參數的相關性分析例)

2.2 不同TAK1、TAB1水平OI值的比較

TAK1、TAB1高表達組和低表達組的麻醉前的OI值比較差異無統計學意義(P>0.05)，手術后24 h，TAK1、TAB1低表達組的OI值均顯著高于TAK1、TAB1高表達組(P<0.05)，見表2。

表2 不同TAK1、TAB1水平OI值的比較

2.3 TAK1、TAB1表達與肺部并發癥發生情況的相關性

TAK1、TAB1高表達組和低表達組的肺部并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 TAK1、TAB1表達與肺部并發癥發生情況相關分析/例

3 討論

食管癌屬于常見的消化道惡性腫瘤，具有高發病率和死亡率的特點[7]。目前常采用食管癌根治術進行治療，可有效改善患者預后，但是手術創傷較大，易引起術后發生肺部并發癥，影響患者肺功能和機體呼吸循環系統，嚴重時甚至導致呼吸衰竭[8-9]。有研究證實，行食管癌根治術患者的肺功能水平顯著降低，易引起肺部并發癥發生，從而增加死亡風險[10]。食管癌根治術雖然在手術技術以及手術器械方面都得到了提升和改進，微創食管癌根治術具有創傷小以及安全性高等優勢，在整體上也降低了術后并發癥的發生率[11]。但是食管癌手術的特點決定了其對患者肺功能存在不可避免的影響，比如手術操作時間長易引起支氣管分泌物增多以及微小肺不張廣泛存在；手術易對呼吸肌造成損傷，破壞胸廓的完整性，導致呼吸功能不全[12-13]。因此肺部并發癥依然是術后主要的并發癥以及死亡原因。有研究報道，術后呼吸系統并發癥在食管癌患者中的發生率超過了20%[14]。

腫瘤的發生發展與炎癥反應關系密切，其中NF-κB和MAPK信號通路參與炎癥反應介導的腫瘤的發生發展[15]。TAK1屬于MAP3Ks家族成員，被包括TGF-β、TNF、IL-1、LPS等多種細胞因子激活，進而參與多種信號通路的調節[16]。TAB1為TAK1的特異性配體[17]。TAK1和TAB1結合后激活導致下游NF-κB和MAPK信號通路活化，進而上調轉錄因子NF-κB和AP-1下游靶基因的表達[18]。TAK1參與多種腫瘤包括腸癌、乳腺癌等的形成、浸潤和轉移等過程，有成為腫瘤的特異性分子標志物的潛力[19]。有研究證實TAK1表達與胰腺癌淋巴結轉移情況等惡性行為密切相關[20]。TAB1屬于TAB家族成員[21]。TAK1/TAB1共表達可能與癌細胞的惡性生物學功能顯著相關，從而影響腫瘤患者的預后。有研究證實TAK1 和TAB1表達與非小細胞肺癌患者的淋巴結轉移以及分期密切相關[22]。本研究中TAKI、TAB1蛋白表達與腫瘤大小、腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移等臨床病理參數顯著相關，提示高表達TAKI、TAB1可能促使食管癌細胞具有更強的侵襲轉移能力，TAK1/TAB1共表達可能在食管癌的轉移復發中發揮重要作用。本研究中還發現手術后24h，TAK1、TAB1高表達組的OI值均顯著高于TAK1、TAB1低表達組，提示高表達TAK1、TAB1蛋白可能影響食管癌根治術后患者的肺功能。

綜上所述，TAK1、TAB1高表達與食管癌的多種惡性生物學特性顯著相關，食管癌組織高表達TAK1、TAB1患者肺功能下降顯著，說明TAK1、TAB1的異常表達可能與食管癌根治術后患者的肺功能有關。然而本研究中TAK1-TAB1軸發揮生物學效應的具體分子機制還需進一步探索，另外由于樣本量納入不足以及中心單一等局限性，還有待進一步驗證。