冠狀動脈內逆向溶栓聯合PCI對老年急性ST段抬高型心肌梗死預后的影響

陳曉敏，葛廣豪，馬江偉，曹華，張立，劉化進，楊立國，張瓊，喬增勇

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是冠心病的急危重癥表現，發病率高，老年人預后更差[1-2]。STEMI再灌注治療方法包括靜脈溶栓和直接經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)，直接PCI是目前早期再灌注治療最合理、最有效的方法。但是，伴隨再灌注治療的再灌注損傷、無復流或慢血流仍然制約著冠心病治療領域的進展，老年患者一旦發生無復流或慢血流，預后更差[3]。冠狀動脈內小劑量逆向應用溶栓藥可以由遠及近相對緩慢溶解血栓并逐步開通閉塞血管，達到逐步再灌注的目的，可以有效減少無復流及再灌注損傷的發生，實現更高效的心肌再灌注[4]。注射用重組人尿激酶原(普佑克)是新一代溶栓藥物，關于普佑克冠狀動脈內逆向溶栓聯合直接PCI對老年STEMI患者的療效未見報道，現觀察普佑克逆向溶栓對老年急性ST段抬高型心肌梗死患者預后的影響，為改善老年STEMI患者預后，優化老年STEMI的再灌注治療提供可行性依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年9月—2021年9月上海交通大學附屬第六人民醫院南院心內科急診PCI治療老年急性ST段抬高型心肌梗死患者120例，男66例，女54例，年齡60～75歲，急性心肌梗死的診斷標準參照中華醫學會“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019) ”[5]，所有符合條件的患者按隨機數字表法分為直接PCI組(A組，球囊擴張+支架植入)，血栓抽吸+PCI組(B組，血栓抽吸+球囊擴張+支架植入)，冠狀動脈內逆向溶栓+PCI術組(C組，冠狀動脈內逆向應用普佑克+球囊擴張+支架植入)，各40例。3組患者性別、 年齡、吸煙、糖尿病史、高血壓史、既往心肌梗死、PCI史等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(倫審批準號 2020-KY-09)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組STEMI患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 入選標準:(1)年齡60～75歲；(2)持續性胸痛>30 min；(3)心電圖相鄰>2個導聯ST段抬高0.1 mV(胸前導聯0.2 mV)；(4)心肌壞死標志物(cTnI)升高超過正常值5倍；(5)發病時間<12 h。排除標準：(1) 年齡<60歲或>75歲；(2)具有冠狀動脈造影或PCI的禁忌證，如對造影劑過敏、嚴重出血傾向者；(3)肝、腎功能異常或肝腎臟疾病史；(4)惡性腫瘤，預期壽命<1年；(5)急性感染及心肺功能不全；(6)血液系統疾病患者；(7)不愿意參加臨床研究者。剔除標準：(1)因梗死相關動脈病變嚴重鈣化或極度迂曲，抽吸導管或逆向溶栓微導管不能通過病變者；(2)冠狀動脈造影提示梗死相關血管未發生完全閉塞者。

1.3 治療方法 行急診PCI術前患者常規嚼服阿司匹林300 mg、替格瑞洛(倍林達)180 mg，阿托伐他汀40 mg,經橈動脈途徑行冠狀動脈造影檢查，橈動脈穿刺成功后予肝素100 U/kg，確定梗死相關血管(IRA)。直接PCI：工作導絲通過閉塞病變到達遠端血管后，應用預擴球囊擴張閉塞病變，根據病變血管直徑植入支架；血栓抽吸+PCI：工作導絲通過閉塞病變到達遠端血管后，將抽吸導管送至閉塞端以遠1～2 cm處，負壓抽吸3次，根據血管是否開通選擇是否預擴球囊擴張，最后根據病變血管直徑植入支架;冠狀動脈內逆向溶栓：將普佑克(天士力生物醫藥股份有限公司生產)20 mg和生理鹽水20 ml混合，工作導絲通過梗死相關冠狀動脈病變后，應用延長導絲，沿導絲推送Finecross微導管至閉塞端以遠1～2 cm處，撤出導絲，用配好普佑克與生理鹽水的注射器連接微導管，經微導管緩慢推注，一次性全部注射，持續時間約5 min，再用10 ml生理鹽水推注1次，撤出微導管，根據血管是否開通選擇是否應用預擴球囊擴張，逆向溶栓總時間不超過10 min。除非患者有TIMI 0級血流發生，否則不行冠狀動脈內注入替羅非班或維拉帕米治療，所有患者術后送至CCU，給予常規冠心病二級預防治療及對癥處理，術后低分子肝素皮下注射3 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 觀察記錄術中相關參數：記錄術中冠狀動脈病變特點、罪犯血管、置入支架數、門球時間等。

1.4.2 靶血管灌注及心肌組織灌注情況：包括靶血管TIMI血流分級、2 h內ST段回降率(STR)、校正的TIMI幀數(corrected TIMI frame count,CTFC)、無復流或慢血流的發生率。由2位獨立于本研究有經驗的心臟介入醫師仔細閱讀手術光盤后確定CTFC及無復流發生率。無復流或慢血流定義為干預后TIMI血流分級0～2級。

1.4.3 住院期間cTnI、BNP峰值、LVEF值及TIMI出血發生率：PCI術后即刻、12 h、24 h、48 h、72 h和1周分別抽取外周靜脈血檢測cTnI及BNP水平，1周后行心臟超聲心動圖檢查檢測LVEF，記錄出血發生情況。TIMI出血定義：(1)TIMI大出血，顱內出血或臨床明顯的出血征象，伴血紅蛋白下降>50 g/L(或血細胞比容下降>15%)；(2)TIMI小出血，臨床明顯的出血征象，伴隨血紅蛋白下降30～50 g/L(或血細胞比容下降9%～15%)；(3)臨床上無出血事件，未達到大出血或小出血診斷的標準。

1.4.4 隨訪情況：隨訪1個月,觀察患者主要不良心血管事件(MACE)發生率(包括心源性死亡、非致死性再發心肌梗死、靶血管再次血運重建、嚴重心力衰竭再次住院等)。

2 結 果

2.1 3組術中參數及術后TIMI分級比較 3組患者冠狀動脈特點、罪犯血管、置入支架數、門球時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。C組支架置入術后TIMI 3 級比率顯著高于A、B組(P<0.05)，無復流或慢血流的發生率(17.5%)低于A組(35.00%)、B組(30.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)；B組無復流或慢血流的發生率低于A組，但差異無統計學意義(P>0.05)，3組均無TIMI 0級發生，見表2。

表2 3組STEMI患者術中參數及術后TIMI分級比較

2.2 3組術后即刻CTFC、STR≥50%比例和cTnI、BNP術后峰值比較 與A、B組比較，C組術后STR≥50%的比率顯著升高，術后CTFC、cTnI、BNP水平降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，A、B組上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組STEMI患者術后即刻CTFC、STR≥50%比例和cTnI、BNP術后峰值比較

2.3 3組術后出血情況比較 3組患者住院期間均無TIMI大出血事件發生；A、B、C組發生心源性TIMI小出血事件發生率分別為2.5%(1/40)、2.5%(1/40)、5.0%(2/40)，3組比較差異無統計學意義(χ2=2.450,P=0.240)。

2.4 3組PCI術后1周cTnI、BNP、LVEF比較 術后1周，與A、B組比較，C組患者cTnI、BNP水平降低, LVEF升高(P<0.05)，A、B組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組STEMI患者PCI術后1周cTnI、BNP和LVEF水平比較

2.5 隨訪情況 3組均隨訪1個月，均無非心源性死亡、再發心肌梗死及靶血管再次血運重建事件發生；A、B、C組心源性死亡發生率分別為2.5%(1/40)、5.0%(2/40)、2.5%(1/40)，3組比較差異無統計學意義(χ2=2.560,P=0.210)；心力衰竭再住院發生率分別為12.5%(5/40)、10.0%(4/40)、2.5%(1/40)，C組發生率低于A、B組(χ2=3.270,P=0.040)；LVEF分別為(56.53±3.42)%、(58.84±4.31)%、(60.19±5.39)% ，C組明顯高于A、B組(F=3.560,P=0.030)。

3 討 論

隨著社會老齡化程度的加劇，冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)在老年人群中的發病率仍居高不下，STEMI是急性冠狀動脈疾病最危重的臨床表現之一[6]，嚴重威脅著老年人的健康。使用溶栓藥物或PCI是再灌注治療的有效方法[7-9]。然而PCI術中支架放置或球囊擴張后有發生遠端栓塞和微血管閉塞的風險，進而導致無復流現象的發生，影響心肌水平的灌注，心肌灌注欠佳是STEMI 患者PCI術后預后不良的獨立預測因素[10-12]。

STEMI 發病原因多為冠狀動脈內不穩定斑塊破裂、糜爛，在此基礎上繼發血栓形成，導致冠狀動脈持續、完全閉塞，最終引起心肌缺血性壞死。冠狀動脈內血栓骨架最初為破裂的富含脂核的粥樣斑塊或破裂斑塊激活的血小板，血小板附著于損傷的內皮處，早期形成的纖維素加速血小板活化，持續中段的血流激活凝血級聯系統，大量紅細胞和炎性細胞聚集在纖維網狀結構中形成穩固的血栓。研究表明，罪犯血管內的血栓通常從近端生長到遠端，而血栓的遠端多為紅色血栓，逆向溶栓利用了血栓形成的這一特征，可以精確地作用于血栓負荷最重的位置，并最大限度地溶解現有的血栓，更有效地清除血栓負荷[13]。逆向溶栓的特點：(1)清除血栓更徹底；(2)憑借化學作用溶栓形成“逐步再灌注”的過程，取代了血栓抽吸術靠物理作用迅速開通閉塞血管的“突然再灌注”過程，有效減少了再灌注損傷的發生[14]。

重組人尿激酶原(普佑克)是我國第三代溶栓藥物，為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，是雙鏈尿激酶的前體，主要通過激活與血栓纖維蛋白Y/E 片段結合的纖溶酶原來實現溶栓作用。普佑克進入血液后與吸附在血栓纖維蛋白上面的纖溶酶原結合，進而使血栓纖維蛋白部分溶解。血栓纖維蛋白部分溶解后，會暴露其E-片段，E-片段促發普佑克發生級聯放大作用，迅速激活結合在該片段上的纖溶酶原，使普佑克活性增加500 倍，達到特異性的局部溶栓效果。普佑克優于尿激酶的安全性與此特點有關，它不直接激活血液中的纖溶酶原，從而避免引起全身性的出血、細胞毒性及凝血系統過敏等嚴重不良反應[15-16]。冠狀動脈內應用普佑克，劑量較外周靜脈應用少，更安全[17-18]。

本研究顯示，對于老年STEMI患者，先經冠狀動脈內逆向給予普佑克可以達到溶栓的效果，聯合PCI可以開通梗死相關血管，改善遠端微循環的灌注，降低無復流的發生，提高心肌水平的灌注，最大程度地挽救心肌，改善老年急性心肌梗死患者的短期預后，安全性好，可以在臨床上推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳曉敏：資料搜集整理，統計學分析，論文撰寫；葛廣豪:設計研究方案，實施研究過程，分析試驗數據，論文修改;馬江偉、曹華、張立、劉化進:實施研究過程;楊立國、張瓊:實施研究過程，資料搜集整理;喬增勇:提出研究思路，分析試驗數據，論文審核