貝伐珠單抗應用于眼器官疾病的安全信號檢測與分析*

曾艷斌，肖鳳嬌，張海霞

1 中國藥科大學南京鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2 中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；3 南京臨床藥學中心，南京210008

貝伐珠單抗是一種抑制血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）的重組人源化單克隆抗體，2004 年獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準，2010 年進入中國市場，已被批準用于非小細胞肺癌等腫瘤疾病的治療，而眼科類疾病均屬于標簽外適應癥。在眼科中貝伐珠單抗被用于VEGF 病理性增多導致的新生血管性眼病[1]，多個臨床試驗表明，其有效性不亞于獲批藥品[2，3]，且成本效益顯著優于其它同類藥[4，5]，臨床指南也將其視為一些眼病的主流藥物[6，7]，因此該藥雖未獲批眼部適應癥，但在國際上仍被廣泛應用于眼部。

有研究顯示，超說明書用藥的不良反應發生率較依據說明書用藥高出16%[8]。國內有研究對貝伐珠單抗在6 大城市的應用現狀進行調查[9]，結果超說明書用藥處方占比高達37.49%，眼科處方量最，多且呈逐年遞增趨勢。國內外基于真實世界的貝伐珠單抗治療眼疾的安全性研究相對缺乏，其中未有對其應用于眼病全面的安全性評價。鑒于該藥品在眼部超適應癥較為普遍且安全信息有待補充，因此本研究基于向全球公開、具有大規模數據的FDA 不良反應自發呈報系統的數據庫（FAERS），展開貝伐珠單抗用于眼器官疾病的安全信號挖掘，擬梳理其不良事件（ADE）的情況，量化藥物和ADE 的相關程度，旨在為貝伐珠單抗眼部超說明書用藥管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及規范化

下載FAERS 中2010 年第1 季度～2021 年第1季度的數據。以Medex_UIMA_1.3.8 系統對藥品名稱進行標準化，賦予對應編碼（RxCUI）。利用《國際醫學用語詞典》（MedDRA）24.0 版的首選術語（PT）、系統器官分類（SOC）對ADE 和用藥適應癥作匹配。

1.2 數據提取

將上述數據去重后，僅提取適應癥SOC 屬于眼器官疾病，且涉及藥品被認定為ADE 首要懷疑的記錄，從中再篩選出貝伐珠單抗的ADE，即檢索Rx-CUI=253337（bevacizumab）。

1.3 信號檢測

在報告比值比法（ROR）的基礎上，結合壓縮估計進行信號挖掘[10]，計算公式及信號生成條件見表1。同時ROR95%CI 下限越大，表示信號越強，藥物與ADE 之間的關聯越密切。最后將生成信號歸類于MedDRA 的SOC。

表1 信號挖掘算法及信號生成條件

2 結果

2.1 數據納入結果

納入的有效數據共有224725 個報告，涉及85712 份病例，其中屬于貝伐珠單抗的報告數為8056 例，涉及2431 份病例。貝伐珠單抗病例數最多的5 項適應癥分別為年齡相關性黃斑變性（AMD）、糖尿病性視網膜病變（DR）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、黃斑水腫（ME）及脈絡膜新生血管（CNV）（見表2），5 項適應癥的病例數占總數的80%以上。

表2 貝伐珠單抗ADE 報告的適應癥情況

2.2 ADE 基本情況

在貝伐珠單抗涉及的2431 份病例中，女性（45.37%）多于男性（37.15%），大部分發生在老年群體（見表3）。FDA 定義的嚴重不良事件是指事件結果為死亡、危及生命、入院/住院時間延長、殘疾、先天性異常及其它嚴重的醫療事件。在貝伐珠單抗不良事件中，75.48%為嚴重不良事件；嚴重不良事件中的76.51%為其它嚴重醫療事件（見表3）。

表3 ADE 報告基本情況[n（%）]

AMD、RVO、CNV 病例中女性多于男性，ME 男性多于女性，DR 則男女相當。在年齡分布上，AMD、RVO 病例主要在老年群體，DR、ME、CNV 則以中段年齡人群為主。5 項適應癥的嚴重ADE 占比均≥70%，且頻數最多的均為其它嚴重醫療事件。見表3。

2.3 安全信號結果

在8056 例報告中，共挖掘到119 個安全信號，涉及18 個SOC（見圖1）。不討論給藥操作方式不當以及質量問題導致的兩類ADE，SOC 中報告數最多的前3 項為眼器官疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、感染類及侵襲性疾病，信號數最多的前3項為眼器官疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、血管與淋巴管類疾病。

圖1 ADE 上報數和每類SOC 陽性信號個數

將119 個信號分別按上報數和信號強度進行排序（見表4）。兩種排序均在前30 位的信號共有13 個，其中眼內炎、失明、玻璃體飛蛾癥、視網膜剝離、眼部感染報告數最多，而眼內炎的報告數和信號強度都位居首位。兩種排序的并集部分共有47個信號，34 個與眼部有關，涉及眼器官、感染及侵染類疾病；13 個眼外信號中報告數最多的前3 項為疼痛、腦血管意外、惡心，涉及全身反應性疾病、各類神經及胃腸道系統疾病。

表4 報告數及信號強度前30 位PT

2.4 ADE 結局分析

對119 個信號作事件結局分析。34 個ADE 出現了死亡/生命威脅，對該類結局占其有效結局的比重進行計算，比重前10 的信號多為眼外SOC（見圖2），其中心肌梗死、腦血管意外的報告數及神經系統病變、動脈血栓形成的信號強度較強，在總體的前30。

圖2 信號中死亡及生命威脅結果在有效結果占比前10

3 討論

本研究基于真實世界數據，利用數據挖掘技術全面探索貝伐珠單抗應用于眼器官疾病的安全性，得到群體的人口學特征和需關注的ADE 信號。其中信號主要集中在眼部，多對視力造成威脅；眼外事件信號較少，但死亡風險高的事件多，心腦血管事件較為突出。

3.1 人口學特征

在總體報告中，女性多于男性。一方面，可能來源于原發疾病的性別差異，較多的研究表明，女性AMD 發生率高于男性[11]，DR 發生率則男女相近[12]，本研究差異與其相符；但這些研究也提示，此類性別差異可能會受到種族、地區影響。另一方面，性激素可能影響抗VEGF 藥物的安全性。雌激素及其受體已被確定為重要的血管生成調節劑，有報道稱，抗血管生成藥物的有效性及安全性存在男女差異[13]。故本研究展現的性別傾向很可能具有臨床意義，需進一步探索。在總體報告中，老年患者居多，老年人本身為眼病的高發人群，且隨著器官功能的衰退可使藥物在體內停留時間延長，發生ADE 的風險增加，因此對老年群體用藥應重點關注。

3.2 眼部安全信號

本研究檢測的信號集中在眼部，主要包括炎癥相關事件，如眼內炎、眼部感染以及解剖改變，如視網膜剝離、視網膜色素上皮撕裂等。這些信號主要歸類眼器官疾病，少部分涉及感染及侵染類疾病，對視力造成不同程度的影響。其中眼內炎報告數最多、信號最強，該事件被認為是貝伐珠單抗眼部治療最嚴重的并發癥之一[14]。眼內炎分為感染性和非感染性兩種，有研究表明，感染類與主要采用的玻璃體注射的給藥方式有關，該有創操作易使眼部受病原體侵襲[14]。本研究因相關數據缺失嚴重，無法驗證其主要給藥途徑。另外，誘發非感染性類的因素尚不明確；但較多的證據指向貝伐珠單抗的免疫原性，其存在的Fc 抗體可與視網膜受體結合而誘發炎癥[15]。由此可見，臨床在符合衛生標準的環境下進行無菌注射以及探索減少制劑免疫原性的方法，似乎可以有效減少事件的發生。El-Sabagh HA 等[16]發現，抗VEGF藥物在發揮作用的同時會使新生血管快速收縮，容易導致牽拉性的視網膜剝離。同樣有研究[17]表明，該種收縮會導致視網膜色素上皮撕裂。這可能為眼部出現解剖改變的機制之一。其余眼部信號多與給藥的有創操作相關，如結膜出血，為減少損傷發生，臨床應探索合理的給藥頻率和合適的用藥后護理。

3.3 眼外安全信號

VEGF 家族在體內與血管及淋巴管生成、炎癥反應、造血作用以及神經保護作用等有關[18]，廣泛分布于人的心臟、腦、腎等。貝伐珠單抗在治療作用的同時，也抑制VEGF 正常的生理作用。本研究報告數或信號強度前30 的眼外事件多與上述作用影響的SOC 有關，但其各類神經、心血管系統危險性突出。神經系統病變、腦血管意外、動脈血栓、心肌梗死死亡風險高，本身為這些事件的高危人群，在臨床上更應慎重使用。眼外信號出現了說明書中沒有的精神類信號，該類的焦慮事件報告數在前30，可見貝伐珠單抗治療眼疾時更需關注患者心理狀況。

3.4 局限性

首先FAERS 屬于自發呈報系統，部分信息缺失較為嚴重，且存在重復報告等問題，造成混淆因素較多，難以對ADE 的危險因素進行分析。其次使用該藥品總人數未知，ADE 的發生率無法計算。最后本研究挖掘到的安全信號僅為藥物與ADE 之間可能存在相關性，要明確的因果關系還需深入研究。

4 小 結

貝伐珠單抗在眼部超適應癥使用中視力進一步受損的可能性大，容易降低患者的生活質量。同時也具有心腦血管事件發生的風險，其對生命威脅風險高。由此建議臨床對藥物的配置環境、給藥方案進行規范化并提供合適的用藥后護理，同時對高風險人群慎重用藥、加強監測。本研究檢測出的信號為臨床試驗設計提供信息，針對檢出的信號未來應深入開展前瞻性的臨床試驗進行驗證。

超說明書用藥存在一定的法律風險，因此貝伐珠單抗治療眼疾應慎重且需受到嚴格管理。目前超說明書用藥責任由醫生和藥師共同承擔，醫生使用批準外藥物時應充分權衡風險收益，全面掌握科學的循證醫學證據，并落實患者的知情同意；藥師則應嚴格把關審核工作，做好超說明書用藥的風險防控和不良反應的評估。此外，臨床對超說明書用藥管理應嚴格規范，保證用藥的申請、評估、審批、備案、監測等實施到位，規避因管理缺陷導致的醫療糾紛。總之，貝伐珠單治療眼器官疾病應堅持安全、有效和經濟合理的用藥原則，并遵循循證依據，使其往科學、合理、規范的方向發展。