文拉法辛與托吡酯聯合治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙的療效分析

姚華珍，張劍鋒

（1.廣州市增城區婦幼保健院藥劑科；2.廣州市增城區婦幼保健院神經科，廣東 廣州 511300）

慢性偏頭痛（chronic migraine, CM）為偏頭痛的常見類型，患者常伴有焦慮、抑郁及睡眠障礙等表現；廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder, GAD）是以自主神經功能興奮和過分警覺為特征的一種慢性焦慮障礙，這種伴發的情感障礙會增加患者的頭痛發作頻率，加重其疼痛程度，容易導致頭痛慢性化，使頭痛治療更加復雜，預后更差[1]。而目前，針對CM伴GAD患者的發病機制，臨床尚無統一定論，多認為與遺傳、單胺類功能失調等因素有關，在治療上亦未有針對性特效藥物。托吡酯作為國內治療癲癇的常用藥物，可抑制由神經元持續去極化所反復激發的動作電位，從而緩解患者癥狀[2]。目前，有研究采用托吡酯用于CM的防治，且有較好的療效[3]，但針對合并GAD的患者仍存在一定的治療局限性，需要聯合其他抗焦慮抑郁的藥物，以提升患者治療效果。文拉法辛為苯乙胺衍生物，可有效拮抗5- 羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，從而起到抗抑郁、焦慮的作用[4]。為此，本研究選取了80例CM伴GAD患者作為研究對象，采取文拉法辛與托吡酯聯合治療的方式，旨在探究其對患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年7月廣州市增城區婦幼保健院收治的80例CM伴GAD患者作為研究對象，依照隨機數字表法將其分為對照組（40例）和觀察組（40例）。對照組患者中男性24例，女性16例；年齡34～63歲，平均（ 44.87±3.19）歲；CM病程4～15個月，平均（8.95±1.10）個月；體質量指數（BMI）20～26 kg/m2，平均（22.94±1.34） kg/m2。觀察組患者中男性21例，女性19例；年齡36～67歲，平均（ 45.92±3.76）歲；CM病程3～16個月，平均（9.13±1.02）個月；BMI 21～25 kg/m2，平均（23.17±1.29） kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），可實施組間對比。納入標準：符合《中國偏頭痛防治指南》[5]中的CM相關診斷標準；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）[6]評分≥ 14分者；入組前1個月未接受CM預防治療者等。排除標準：合并肝、腎功能嚴重障礙者；存在血液病、急性傳染病者；既往存在焦慮、抑郁史者；合并其他精神類疾病或口服其他抗精神病藥物者等。本研究已經廣州市增城區婦幼保健院醫學倫理委員會審核批準，且患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法給予兩組患者心理疏導，并囑患者保持健康的生活規律，緩解患者壓力，以避免各種偏頭痛誘因。在此基礎上，給予對照組患者托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555，規格：25 mg/片）口服治療，第1周治療劑量為25 mg/次，1次/d；第2周治療劑量為25 mg/次，2次/d；第3周治療劑量為早上25 mg，晚上50 mg；第4周治療劑量為50 mg/次，2次/d，治療過程中，可根據患者臨床癥狀調整托吡酯片用量，每日最大口服劑量 < 200 mg，持續治療6個月。給予觀察組患者鹽酸文拉法辛膠囊（成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字H19980051，規格：25 mg/粒）聯合托吡酯口服治療，托吡酯服用劑量與方式同對照組，鹽酸文拉法辛膠囊服用劑量為第1～2周口服25 mg/次，2次/d；第3周開始以75 mg/次，1次/d方式服用，持續治療6個月。兩組患者均每周1次電話隨訪，每月1次門診隨訪。

1.3 觀察指標①觀察兩組患者治療后的臨床療效，根據治療前后HAMA減分率[（治療前HAMA評分 -?治療后HAMA評分） / 治療前HAMA評分×100%]與癥狀改善情況進行評定，治愈：HAMA減分率 > 75%，頭痛癥狀消失；顯效：HAMA減分率為25%～75%，頭痛癥狀明顯改善；無效：HAMA減分率 < 25%，頭痛癥狀無改善甚至加重。臨床總有效率=治愈率+顯效率。②記錄并對比兩組患者治療前后臨床相關癥狀量表評分與每周頭痛發作次數，其中視覺模擬疼痛量表（VAS）[7]評分分值范圍為0～10分，分數越高表示疼痛越重；匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）[8]評分分值范圍為0～21分，分數越高表示睡眠質量越差；頭痛影響測定 -6（HIT‐6）[9]評分分值范圍為36～78分，分數越高表示頭痛影響日常生活越嚴重；HAMA包括14個項目，分別采用5級評分法，以0～4分評價癥狀嚴重程度，分數越高表示焦慮癥狀越嚴重，同時記錄患者每周頭痛次數。③對比兩組患者治療前后神經電生理指標，分別采用肌電圖/誘發電位儀實施聽覺Oddball任務，標準刺激1 000 Hz、90 dB，靶刺激1 800 Hz、90 dB，持續時間均為160 ms，分別記錄兩組患者P3a、P3b、N2的波幅與潛伏期。④對比兩組患者治療前后偏頭痛特異性生命質量問卷V2.1（MSQ V2.1）[10]評分，共有3個維度，14個條目，分別包括功能限制（7條）、功能喪失（4條）、情感功能（3條），各項條目分別以0～6分7個等級評價，分值越高表明生活質量越差。⑤記錄兩組患者治療期間的不良反應（頭暈、惡心、感覺異常、嗜睡等）發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；本研究計量資料均經S-W法檢驗證實符合正態分布，以(±s?)表示，行t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，觀察組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者相關量表評分與頭痛發作次數比較與治療前比，治療后兩組患者的 VAS、PSQI、HIT‐6、HAMA 評分均顯著降低，且觀察組患者VAS、HIT‐6、HAMA評分均顯著低于對照組；治療后兩組患者每周頭痛發作次數顯著減少，且觀察組顯著少于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）；而兩組間PSQI評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者相關量表評分與頭痛發作次數比較(?±s?)

表2 兩組患者相關量表評分與頭痛發作次數比較(?±s?)

注：與治療前比，*P<0.05。VAS：視覺模擬疼痛量表；PSQI：匹茲堡睡眠質量指數；HIT‐6：頭痛影響測定 -6；HAMA：漢密爾頓焦慮量表。

組別 例數 VAS評分(分) PSQI評分(分) HIT‐6評分(分) HAMA評分(分) 頭痛發作次數(次/周)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 5.36±1.25 2.87±1.13*13.75±3.18 8.73±1.34*59.73±11.89 46.55±9.35*27.06±4.15 9.03±1.67* 4.38±1.19 1.37±0.46*觀察組 40 5.12±1.07 1.96±0.88*14.09±3.64 8.56±1.58*58.96±12.15 41.29±4.07*28.57±5.73 5.36±1.26* 4.53±1.37 0.94±0.13*t值 0.922 4.018 0.445 0.519 0.286 3.262 1.350 11.095 0.523 5.689 P值 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 兩組患者神經電生理指標比較與治療前比，治療后兩組患者P3a、P3b、N2波幅均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；P3a、P3b、N2潛伏期均顯著縮短，且觀察組顯著短于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者神經電生理指標比較(?±s?)

表3 兩組患者神經電生理指標比較(?±s?)

注：與治療前比，*P<0.05。

組別 例數 P3a波幅(μV) P3a潛伏期(ms) P3b波幅(μV)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 10.44±2.91 12.69±3.27* 272.41±22.05 261.33±19.54* 6.41±1.20 7.11±1.75*觀察組 40 10.37±2.76 14.52±4.63* 271.62±18.26 252.43±15.93* 6.43±1.15 8.03±2.04*t值 0.110 2.042 0.175 2.233 0.076 2.165 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 例數 P3b潛伏期(ms) N2波幅(μV) N2潛伏期(ms)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 301.46±26.34 290.41±20.98* 3.47±1.09 5.94±1.51* 197.25±12.49 188.56±10.23*觀察組 40 302.27±28.96 274.67±23.19* 3.51±1.23 7.62±1.89* 197.68±11.63 182.37±8.78*t值 0.131 3.183 0.154 4.392 0.159 2.904 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 兩組患者MSQ V2.1評分比較與治療前比，治療后兩組患者功能限制、功能喪失、情感功能評分均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表4。

表4 兩組患者MSQ V2.1評分比較(?±s?, 分)

表4 兩組患者MSQ V2.1評分比較(?±s?, 分)

注：與治療前比，*P<0.05。MSQ V2.1：偏頭痛特異性生命質量問卷V2.1。

組別 例數 功能限制 功能喪失 情感功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 26.72±6.04 14.67±2.25* 17.19±2.41 10.54±1.26* 11.95±1.94 6.57±1.18*觀察組 40 27.14±5.39 10.23±2.14* 17.23±3.19 6.81±1.13* 11.78±2.23 4.95±0.88*t值 0.328 9.043 0.063 13.938 0.364 6.960 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較對照組患者出現1例頭暈，2例感覺異常，其不良反應總發生率為7.50%（3/40）。觀察組患者出現2例頭暈，1例惡心，1例感覺異常，1例嗜睡，其不良反應總發生率為12.50%（5/40），兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2= 0.139，P>0.05）。

3 討論

CM為偏頭痛的常見類型，該類患者常常合并睡眠障礙、煩躁、焦慮等，給患者及其家庭帶來巨大的精神、經濟負擔。而持續性頭痛屬于一種負性刺激，再加上反復發作、病情遷延不愈，可給患者造成巨大的心理負擔，從而出現焦慮心理；同時，焦慮癥狀的出現可加大5- 羥色胺等神經遞質的紊亂，導致神經中樞敏化程度增加，從而影響患者的睡眠質量，加重偏頭痛癥狀，形成惡性循環。目前，臨床對CM伴GAD的治療尚無確切療法，當下有研究發現，針對該類患者，采用托吡酯和文拉法辛聯合治療能夠減弱或消除偏頭痛與焦慮癥狀，最終達到有效控制病情的目的[11]。故本研究采用了文拉法辛與托吡酯聯合治療CM伴GAD患者，發現兩者聯合治療的總有效率可達90.00%，顯著高于托吡酯單藥治療，證明了該方案的有效性和應用可行性。

托吡酯主要通過降低神經元的興奮性，減少皮質擴散抑制和改善血管痙攣來減輕頭痛程度；另外，其還能夠阻斷鈣離子通道，使得γ‐ 氨基丁酸介導的氯離子流增加，提高患者偏頭痛發作的閾值，而且其還可以阻斷谷氨酸介導的神經傳導，抑制神經的興奮性，以此降低患者偏頭痛發作頻率[12]。文拉法辛可通過有效抑制5- 羥色胺受體和去甲腎上腺素的再攝取，從而提高兩者在血清中的含量，加大中樞神經間隙去甲腎上腺素和5- 羥色胺功能，降低機體β‐ 受體敏感性，進而發揮抗焦慮作用[13]。梁軍利等[14]研究將上述兩種藥物聯合使用治療CM伴GAD患者，發現聯合治療后，患者的各項癥狀與體征改善情況均優于單用托吡酯治療組。而本研究結果中，治療后觀察組患者VAS、HIT‐6、HAMA評分及MSQ V2.1中功能限制、功能喪失、情感功能評分均顯著低于對照組，且每周頭痛發作次數顯著少于對照組，從而表明文拉法辛與托吡酯聯合治療CM伴GAD患者，可有效降低患者頭痛發作頻率，減輕頭痛程度，從而減少頭痛對患者日常生活的影響，利于睡眠與生活質量的提升。

神經電生理指標可有效反映CM伴GAD患者的神經功能，且具有較高的敏感度和特異度，P3是目前臨床上研究最多、應用最廣泛的電位，其中P3a起源于顳頂葉皮質，反映患者的自動性注意；P3b起源于海馬，可反映患者的主動性注意；而N2為反應抑制波，可反映患者從接受刺激到反應執行的時間[15]。本研究結果顯示，與對照組比較，治療后觀察組患者P3a 、P3b、N2波幅均顯著升高，潛伏期均顯著縮短，提示托吡酯聯合文拉法辛可有效改善CM伴GAD患者神經電生理功能，這可能與兩者聯合治療可有效調節血液中單胺類神經遞質水平有關。究其原因，CM伴GAD患者血液中5- 羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類神經遞質水平會出現降低，托吡酯能夠有效降低患者神經元的興奮性，增加γ‐ 氨基丁酸，激活γ‐ 氨基丁酸受體，使氯離子進入神經元的內流增加，抑制中樞神經遞質的作用，從而改善患者神經電生理；再配上具有獨特神經藥理作用的文拉法辛，可通過顯著抑制5- 羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高血液中5- 羥色胺和去甲腎上腺素水平，且其對腺體分泌、心血管的影響較小，故而加大對神經電生理的改善，進而改善患者的神經功能。同時，本研究還觀察了兩組患者治療期間不良反應發生率發現，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，進一步證明了聯合用藥的安全性與可行性。

綜上，文拉法辛與托吡酯聯合治療CM伴GAD，可有效減輕患者頭痛、焦慮癥狀，有利于睡眠與生活質量的提升，進而改善患者的神經功能，且不增加不良反應，值得臨床推廣應用。