高尿酸血癥與血脂異常診治進展

陸慧芳 陳輝

摘要：高尿酸血癥及高脂血癥均為代謝異常的表現，已有多項研究提示兩者具有相關性。總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平與血尿酸水平呈正相關，而高密度脂蛋白膽固醇水平與之呈負相關。尿酸水平的升高可能是過度攝食行為和脂肪儲存的信號。高甘油三酯水平則可通過激活嘌呤降解途徑增加尿酸生成。基于高尿酸血癥和高脂血癥與心血管疾病的相關性，積極開展飲食和藥物干預非常重要。

關鍵詞：血脂異常，高尿酸血癥，心血管風險，流行病學，治療策略

《中國心血管病報告2018》[1]指出，中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。推算心血管疾病現患人數達2.9億，心血管病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病，占居民疾病死亡構成的40%以上。高尿酸血癥和高脂血癥都是心血管疾病的明確危險因素[1～3]，隨著居民生活方式的改善，其發生率居高不下。兩者均為代謝異常的表現，近年有多項研究深入剖析了兩者的相關性，發現致病機制并進行合理干預，有助于降低患者心血管疾病風險，改善預后，無疑具有重要的公共衛生意義。本文將分析中國高尿酸血癥與血脂異常相關性研究的最新證據，并對相關進展進行綜述。

1.高尿酸血癥伴血脂異常流行病學數據

高尿酸血癥在不同種族患病率為2.6～36%，薈萃分析顯示中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%[4]。2012年的調查顯示，中國成人血脂異常總體患病率高達40.4%，高膽固醇血癥患病率為4.9%[5]。膽固醇水平升高是冠心病死亡率增加的首位原因，占77%[6]，亟待關注。高尿酸血癥和血脂異常都是代謝異常的表現，近年來有學者對兩者的相關性進行了研究。

1.1血脂升高對高尿酸血癥發病率的影響 如新疆的一項大型研究[7]提示，高尿酸血癥總體患病率為9.1%，漢族（15.4%）、維吾爾族（4.6%）和哈薩克族（5.5%）患病率有所不同，隨著甘油三酯和膽固醇水平的升高，受試者高尿酸血癥風險也顯著升高。青島的一項研究[8]提示，在男性和女性中，較高的甘油三酯和膽固醇水平均與高尿酸血癥患病率顯著升高相關，即使血脂僅為臨界升高，高尿酸血癥風險也會升高。對于不同血脂譜對尿酸的影響，多項研究[9，10]提示，總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平與血尿酸水平呈正相關，而高密度脂蛋白膽固醇水平與之呈負相關。

1.2尿酸升高對血脂異常發病率的影響一項納入17項研究的薈萃分析[11]證實，中國人群高尿酸血癥和血脂異常的患病率分別為9.25%和20.44%，高尿酸血癥患者血脂異常患病率顯著高于無高尿酸血癥者（34.42%對19.01%），兩者的相關性在男性及50歲以上女性中更顯著，推測可能與高雌激素水平可能促進尿酸排泄，使得尿酸水平降低[12]有關。

2.高尿酸血癥伴血脂異常發病機制分析

高尿酸血癥是一種復雜的代謝疾病，具有許多危險因素，生活方式及基因多態性均對發病風險有影響。血脂異常涵蓋包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥在內的多種血脂譜紊亂。高甘油三酯血癥是高尿酸血癥的最常見危險因素[10]，其他血脂譜異常對尿酸水平也有影響。

2.1尿酸對血脂水平的影響 動物試驗[13]提示，膀胱尿液中尿酸水平的升高可能是過度攝食行為和脂肪儲存的信號，其對膀胱黏膜的作用還會通過果糖誘導途徑升高甘油三酸酯和總膽固醇水平。果糖激酶將果糖快速磷酸化，觸發嘌呤降解途徑刺激甘油三酯合成。此外，高尿酸血癥患者更容易發展為脂肪肝，繼之出現甘油三酯和總膽固醇升高[8]。高尿酸水平還可通過增加單核細胞趨化蛋白和減少脂聯素的產生而影響脂肪細胞，從而促進胰島素抵抗和炎癥[13，14]。

2.2血脂對尿酸水平的影響甘油三酯的增加導致游離脂肪酸產生增加，生成的一磷酸腺苷（AMP）通過激活AMP脫氨酶進入嘌呤降解途徑，從而導致嘌呤代謝的終產物——尿酸生成增加[15，16]。

以上機制都提示，尿酸和血脂代謝的相互作用是雙向且復雜的，尿酸代謝和脂質代謝之間的常見細胞信號通路尚有待進一步研究。

3.高尿酸血癥伴血脂異常治療進展

目前證據提示，高尿酸血癥可能預示著不利的血脂情況，最常見的是甘油三酯和膽固醇水平升高。基于兩者對心血管疾病的影響，對于血脂異常合并高尿酸血癥的患者，需要進行更積極全面的干預。

3.1生活方式干預包括飲食控制在內的生活方式干預是高尿酸血癥和高脂血癥的治療基石。建議高膽固醇血癥患者飽和脂肪酸攝入量應小于總能量的7%，反式脂肪酸攝入量應小于總能量的1%[5]。高甘油三酯血癥患者更應盡可能減少每日攝入脂肪總量，每日烹調油應少于30克。鑒于高甘油三酯血癥與高尿酸血癥的明確關系，建議高尿酸血癥患者限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入，適量飲水，不推薦也不限制豆制品（如豆腐）的攝入[17]。攝入維生素C和乳制品可能降低血清尿酸水平[18～20]，因此鼓勵患者攝入奶制品和新鮮蔬菜。

3.2藥物治療藥物選擇方面，除考慮患者臨床因素外，還需要考慮藥物對兩種疾病的影響。

3.2.1降脂藥物對尿酸的影響。

非諾貝特除降低甘油三酯外，還可通過抑制尿酸轉運蛋白-1（uric acid transporters1，URAT1）抑制腎近端小管重吸收尿酸，促進腎臟尿酸排泄從而降低尿酸水平[21，22]，是合并高尿酸血癥的高甘油三酯血癥患者優選。

對于高膽固醇血癥患者，曾有研究提示阿托伐他汀和辛伐他汀可降低血清尿酸水平[23]，但更多研究提示，僅阿托伐他汀鈣可通過促進腎臟尿酸排泄發揮降尿酸作用[24，25]，因此推薦合并高膽固醇血癥的高尿酸血癥患者首選阿托伐他汀[17]。除此之外，尚沒有其他他汀可以影響尿酸水平的報道。

作為已近退出歷史舞臺的調脂藥物，應注意應用煙酸時的尿酸升高風險，高尿酸血癥患者應盡可能避免應用。

依折麥布是新上市的一類降脂藥物，通過抑制膽固醇吸收發揮作用，有研究[26]指出其與辛伐他汀具有協同降低尿酸的作用，但僅為小樣本報道，且具體作用機制尚不明確，有待進一步研究。另一類新上市的降脂藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑上市時間尚短，對尿酸的影響同樣有待進一步研究。

3.2.2降尿酸藥物對血脂水平的影響。有研究[27]提示抑制尿酸生成的非布司他可以通過特異性阻止與底物結合抑制黃嘌呤氧化酶（XO）活性，從而在降低尿酸的同時降低血脂。但未發現同類藥物別嘌呤醇和促尿酸排放藥物苯溴馬隆具有類似的作用。所以非布司他應是高尿酸血癥合并血脂異常患者優選的降尿酸藥物。

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