鈾暴露的毒理學(xué)機(jī)制和解毒

摘要：鈾污染是一個(gè)全球健康問(wèn)題，關(guān)于自然或人為鈾污染主要來(lái)源是地下水、采礦、磷肥、核設(shè)施和軍事活動(dòng)。許多流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究表明，環(huán)境和職業(yè)鈾暴露可誘發(fā)多種健康問(wèn)題。鈾暴露可能因其在自然或人為情況下的化學(xué)毒性和放射性毒性而對(duì)機(jī)體造成損害。普遍認(rèn)為化學(xué)毒性在天然鈾暴露方面發(fā)揮更重要的作用，而放射性毒性與濃縮鈾暴露更相關(guān)。在人類和動(dòng)物中，鈾可誘發(fā)多種健康影響，如腎小管壞死和骨惡性腫瘤。本文綜述了鈾進(jìn)入途徑、毒性機(jī)制和對(duì)健康影響。

關(guān)鍵詞：鈾，毒理學(xué)，暴露

前言

鈾為原子系數(shù)為92的錒系元素，元素符號(hào)為U，是自然界中能夠找到的最重元素。鈾在自然界中存在三種同位素，分別為234U235U和238U，在自然界的豐度，0.0058%、0.714%和99.274%，均帶有放射性，此外還有12種人工同位素。在鈾的暴露中，對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，食物和引用水是鈾暴露的主要來(lái)源[1]。鈾通過(guò)吸入、攝入或皮膚接觸進(jìn)入人體，損害組織。急性和慢性暴露均可產(chǎn)生不良反應(yīng)，鈾對(duì)人體的毒性來(lái)自兩個(gè)方面，分別是化學(xué)毒性和放射性毒性。一般來(lái)說(shuō)，鈾的化學(xué)毒性主要基于其重金屬毒性，腎是主要的受損器官。鈾的放射性毒性主要基于鈾對(duì)其所沉積組織器官的內(nèi)照射損傷，其中肺是鈾的放射性毒性的主要受損器官，嚴(yán)重時(shí)能夠?qū)е路伟2]。按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《電離輻射防護(hù)與輻射源安全基本標(biāo)準(zhǔn)》（GB18871-2002）的分類，其中234U屬于極毒、235U和238U和天然鈾屬于中毒[3]，在進(jìn)入人體后會(huì)出現(xiàn)耐受現(xiàn)象，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響，長(zhǎng)期接受超過(guò)容許水平的低劑量照射時(shí)候，可能發(fā)生晚期效應(yīng)誘發(fā)腫瘤。本綜述總結(jié)了近些年關(guān)于鈾毒性研究進(jìn)展。

1.進(jìn)入體內(nèi)途徑

了解鈾的吸收和生物分布對(duì)于更好地預(yù)防和減輕其毒性作用是必要的。影響鈾吸收和生物利用度的因素很復(fù)雜，包括其溶解度、理化形式和進(jìn)入途徑。鈾暴露源包括吸入氣溶膠、攝入受鈾污染的食物和水，以及真皮通過(guò)完整或破損的皮膚滲透。一旦鈾進(jìn)入體循環(huán)，它可以通過(guò)尿液，糞便，汗液和呼出的呼吸排泄，但有些沉積在敏感的器官和組織中，最終與細(xì)胞結(jié)構(gòu)相互作用并損害其正常功能。

呼吸是進(jìn)入體內(nèi)的主要途徑。鈾氣溶膠可以通過(guò)工業(yè)活動(dòng)或引爆含鈾的武器產(chǎn)生，并分散在大氣中。吸入的鈾顆粒的濃度、形狀和粒徑會(huì)影響它們的吸收。直徑小于100nm的鈾納米顆粒已被證明可以快速吸收并沉積在大鼠的呼吸道中，鈾顆粒可以深入肺泡并迅速溶解在血液中胃腸道中的鈾吸收率較低，據(jù)倉(cāng)鼠檢測(cè)，二氧化鈾為0.11%，硝酸鈾酰為0.8%。在人類中，可溶性鈾的該值約為2%，相對(duì)難溶的四價(jià)化合物（如UF）的該值約為0.2%[4]。

皮膚滲透是一種常見(jiàn)的暴露途徑，特別是通過(guò)破損的皮膚，與鈾氣溶膠和受污染的表面接觸。沉積在皮膚上的鈾可以到達(dá)體循環(huán)并擴(kuò)散到全身[5]。用真皮治療6h后在大鼠的肌肉和腎臟中檢測(cè)到鈾。24h后，鈾通過(guò)完整和經(jīng)擦傷的皮膚的吸收率分別約為0.4%和38%。然而，皮膚吸附可能受溶解度、暴露持續(xù)時(shí)間或面積以及其他生理和物理參數(shù)等因素的影響。

無(wú)論進(jìn)入途徑如何，鈾都會(huì)進(jìn)入一般循環(huán)并與靶器官結(jié)合。靜脈注射后，約50%的鈾在尿液中排泄，25%可在骨中積聚，其余25%在軟組織中排泄。尿液排泄占吸收劑量的60-86%，而1-2%的鈾通過(guò)糞便排出。

2.鈾對(duì)健康影響

鈾的毒性已被廣泛研究。鈾化學(xué)和放射性毒性的雙重模式通常不能通過(guò)單獨(dú)識(shí)別進(jìn)行判斷。人類和動(dòng)物暴露于鈾的腎臟和呼吸作用通常歸因于鈾的化學(xué)性質(zhì)，而理論上潛在的過(guò)量癌癥通常歸因于這種物質(zhì)的輻射特性。眾所周知，鈾會(huì)誘發(fā)基因組突變，例如DNA雙鏈斷裂，形成染色體畸變和微核，并對(duì)腎臟，骨骼和腦等器官產(chǎn)生不利影響。肺癌和淋巴瘤也被認(rèn)為與鈾過(guò)度暴露有關(guān)。鈾的放射性毒性和化學(xué)毒性之間的區(qū)別尚不明確。多數(shù)認(rèn)為鈾的主要毒性機(jī)制是通過(guò)減少細(xì)胞自由基清除劑和抗氧化劑產(chǎn)生氧化應(yīng)激和活性氧。

2.1鈾對(duì)腎臟的影響

鈾已被確定為一種腎毒性金屬，主要通過(guò)化學(xué)作用在人類和動(dòng)物的近端小管中發(fā)揮其毒性作用。然而，有人認(rèn)為，暴露于高傳能線密度（LET），發(fā)射α射線的重金屬（如鈾）的腎損傷可能是這些金屬的化學(xué)毒性和放射性毒性的互補(bǔ)效應(yīng)。吸收的鈾通過(guò)腎小球過(guò)濾，然后以鈾酰離子的形式結(jié)合至近端腎小管上皮邊緣的陰離子位點(diǎn)。鈾可能通過(guò)IIa型鈉依賴性磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和/或內(nèi)吞作用穿透近端腎小管。細(xì)胞內(nèi)貧鈾可破壞電子轉(zhuǎn)移鏈，導(dǎo)致ROS形成、脂質(zhì)過(guò)氧化、谷胱甘肽氧化以及隨后近端腎小管中的線粒體損傷。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究表明，單劑量腹膜內(nèi)鈾治療的毒性閾值約為0.5mg/kg。無(wú)論接觸途徑和動(dòng)物種類如何，單劑量暴露（>2mg/kg）均具有腎毒性，足以改變腎功能的生化參數(shù)[6]。慢性暴露可能發(fā)生在鈾污染的環(huán)境中，但鈾暴露與腎損傷之間的關(guān)系尚不清楚，因?yàn)槁阅I炎與大多數(shù)腎功能損害一樣，逐漸發(fā)展為不可逆的損傷，并且可能不因暴露于鈾而誘發(fā)。

2.2鈾對(duì)骨骼的影響

骨骼會(huì)長(zhǎng)時(shí)間積累鈾，并且骨表面的生長(zhǎng)是一個(gè)主要目標(biāo)。鈾通過(guò)改變小梁區(qū)的結(jié)構(gòu)、促進(jìn)骨吸收和抑制骨形成來(lái)縮短骨骼。在人類和動(dòng)物中，特別是在年輕人中，鈾骨沉積已被證明是時(shí)間和劑量依賴性的。這與鈾和磷酸鹽陰離子之間的高親和力有關(guān)，導(dǎo)致UO22+替代鈣陽(yáng)離子。據(jù)估計(jì)，從骨中消除鈾的半衰期為70-200天。鈾在骨骼中的積累可能與胎兒A蛋白有關(guān)，胎素A蛋白與鈾具有高親和力，是血液中鈾的主要載體，但也參與骨礦化。鈾沉積在骨表面可引發(fā)骨癌、骨肉瘤等。鈾進(jìn)入大鼠股骨優(yōu)先運(yùn)輸?shù)解}化區(qū)，隨后積聚在鈣化軟骨，股骨干骺的骨膜和骨內(nèi)區(qū)域以及沿著小梁骨新形成的骨組織[7]。此外，鈾可能會(huì)改變維生素D的新陳代謝，并間接影響正常的骨骼功能和生長(zhǎng)。鈾誘導(dǎo)的維生素D產(chǎn)生和水平的改變可能改變礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)，影響骨骼維護(hù)，并減少老年人的骨骼生長(zhǎng)。

2.3鈾對(duì)肝臟的影響

鈾暴露后迅速進(jìn)入血液，但肝臟中幾乎沒(méi)有保留，肝臟是儲(chǔ)存和解毒重金屬的主要器官。在暴露于貧鈾的大鼠的肝臟中未觀察到明顯的組織學(xué)改變，盡管在通過(guò)飲用水長(zhǎng)期暴露于鈾后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的水平確實(shí)升高[8]。

2.4鈾對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響

呼吸被認(rèn)為是貧鈾暴露的主要途徑。鈾氧化物及鈾塵埃極易形成氣溶膠。 吸入氣溶膠顆粒后，輻射暴露最顯著的器官是肺和與之相關(guān)的淋巴結(jié)，但淋巴系統(tǒng)出現(xiàn)癌癥的概率要比患肺小得多，特別是胸部淋巴結(jié)具有抗輻射能力吸入鈾氣溶膠，特別是滯留在肺組織和附近淋巴結(jié)中的不溶性鈾氣溶膠，可造成損害，如肺氣腫和肺纖維化，并可能導(dǎo)致肺癌。研究表明[9]，吸入后大約26.2%的貧鈾顆粒可以沉積在肺部。大約五分之一的沉積顆粒被迅速清除到肺外器官，而剩余的顆粒被原位清除，保留半衰期約為141.5天。較大的貧鈾顆粒通常沉積在上呼吸道中，而直徑小于10μm的顆粒沉積在支氣管和肺泡中。一些貧鈾顆粒可以深入肺泡并溶解在血液中，但大多數(shù)留在肺部，粘膜纖毛自動(dòng)扶梯也可能將這些顆粒輸送到口腔，在那里它們進(jìn)入胃腸道。

2.5鈾對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

大腦是錳、汞、鋅和鉛等重金屬的目標(biāo)器官。鈾也可能損害大腦功能，但鈾如何進(jìn)入和積聚在大腦中尚不清楚。鈾不會(huì)損害大鼠的血腦屏障[10]，在吸入或滴注后，鈾可以直接從大鼠的鼻腔輸送到嗅球。鈾可能導(dǎo)致行為改變，并影響晝夜節(jié)律、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。慢性鈾暴露已被證明會(huì)影響斑馬魚(yú)視覺(jué)感知所涉及的遺傳途徑，并改變?cè)摯竽X區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組模式。然而，在人類中，鈾暴露與行為改變之間的關(guān)系尚未確定。因此，鈾的神經(jīng)毒性需要進(jìn)一步研究。

2.6放射性毒性

大劑量的電離輻射具有致癌、致畸和致突變的實(shí)際或理論潛力。由于鈾具有低比活性，但會(huì)發(fā)射高LETα粒子，這些粒子沿其軌道長(zhǎng)度密集電離，因此已經(jīng)進(jìn)行了研究以確定鈾是否可以在人類和動(dòng)物中產(chǎn)生這些影響。來(lái)自鈾的4-8 MeVα粒子在軟組織中穿過(guò)40-70μm，逐漸將其動(dòng)能轉(zhuǎn)移到一系列原子和分子中，它們沿著短而直的路徑與之相互作用。因此，只有距離鈾沉積地點(diǎn)這一范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)才可能受到影響。如果DNA分子相交和受損而不導(dǎo)致細(xì)胞死亡，則可能導(dǎo)致一系列理論效應(yīng)。DNA已被發(fā)現(xiàn)是最對(duì)射線敏感的生物分子，并且已經(jīng)觀察到電離輻射會(huì)損害單個(gè)染色體。低水平電離輻射暴露的主要結(jié)果是DNA損傷或片段化。活細(xì)胞修復(fù)損傷，但修復(fù)錯(cuò)誤可能導(dǎo)致基因突變或染色體畸變。此類事件可能導(dǎo)致致癌或致畸等非常罕見(jiàn)的事件，但目前尚無(wú)證據(jù)表明人類會(huì)發(fā)生輻射誘變。在人類和研究動(dòng)物中已經(jīng)證明了大輻射劑量后的染色體畸變，表明電離輻射既可以引發(fā)和促進(jìn)致癌作用，又可以干擾繁殖和發(fā)育。

總之，鈾通過(guò)攝入，吸入和皮膚接觸進(jìn)入體內(nèi)，并且可以施加化學(xué)和放射性損傷。鈾會(huì)損害腎臟、骨骼、肝臟、肺、腦和免疫系統(tǒng)的正常功能，減少鈾損傷需要有效的治療措施。

3研究展望

鈾目前廣泛應(yīng)用于核工業(yè)和軍事活動(dòng)，其釋放到空氣，土壤和水中會(huì)對(duì)生物體和生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。鈾通過(guò)吸入、攝入或皮膚接觸進(jìn)入人體，可損害腎臟、骨骼、肝臟和大腦的正常功能。因此研究鈾及超鈾元素的毒理及生物效應(yīng)意義及其重要。雖然鈾的毒性已經(jīng)得到了廣泛關(guān)注并已進(jìn)行了諸多相關(guān)研究，但鈾的毒性研究仍然有諸多問(wèn)題需要解決，具體表現(xiàn)在以下方面。

3.1基于分子生物學(xué)的鈾致突致癌的研究

目前對(duì)鈾致突致癌效應(yīng)的研究大部分在個(gè)體的整體水平上，從分子生物學(xué)的角度進(jìn)行研究還處于起步階段。基于分子生物學(xué)水平的鈾致突致癌效應(yīng)研究，可確定貧鈾的損傷性質(zhì)和機(jī)理，還有助于確定鈾的遠(yuǎn)期生物效應(yīng)。

3.2鈾在人體作用的計(jì)算機(jī)模擬研究

可運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，模擬內(nèi)照射對(duì)人體危害的作用機(jī)制，研究與鈾元素的化學(xué)和輻射損傷密切相關(guān)的細(xì)胞因子。

3.3鈾在人體各組織系統(tǒng)影響的深化研究

鈾對(duì)腎臟的化學(xué)毒性和放射性毒性已有大量研究結(jié)果，但在毒性的程度、是否可逆、閾值是多少等問(wèn)題上尚缺乏深入的研究。此外，鈾對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的是否存在確定性效應(yīng)還需經(jīng)進(jìn)一步確認(rèn)。

3.4貧鈾的生物效應(yīng)研究

可以研究急性和慢性吸入貧鈾塵的近期和遠(yuǎn)期效應(yīng)，確定吸人貧鈾粒子的吸收劑量模型，探討吸人難溶性氧化鈾致肺癌的危險(xiǎn)以及肺部成為貧鈾作用的靶器官的可能性。由于貧鈾的放射性比活度較低，在肺部沉積同樣活性的鈾時(shí)，貧鈾的含量將比天然鈾或濃縮鈾高得多。在此種情況下，貧鈾對(duì)肺部損傷的化學(xué)毒性作用不容忽視。貧鈾輻射損傷與化學(xué)毒性復(fù)合作用研究，對(duì)于闡明貧鈾損傷機(jī)理以及探尋有效的防護(hù)措施具有十分重要的意義。

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作者簡(jiǎn)介：張偉（1989-），陜西西安人，助理實(shí)驗(yàn)師，從事輻射防護(hù)醫(yī)學(xué)研究。