他克莫司與曲安奈德治療慢性盤狀紅斑狼瘡的臨床研究

楊道秋　王山花

[摘要] 目的 評估慢性盤狀紅斑狼瘡患者應用他克莫司與曲安奈德治療的效果。方法? 選取2020年1月～2021年1月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九七〇醫院收治的慢性盤狀紅斑狼瘡患者66例，通過隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組各33例。對照組給予曲安奈德治療，觀察組給予他克莫司治療，比較兩組患者的治療總有效率、疾病復發率、不良反應發生率、口腔糜爛面積、視覺模擬疼痛評分（VAS評分）、C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。結果? ①觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;②觀察組的復發率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。③觀察組的不良反應（短暫性刺痛感、輕微灼痛感、瘙癢、皮膚干燥）發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。④觀察組的口腔糜爛面積小于對照組，觀察組的VAS評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。⑤觀察組的CRP、IL-1β、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論? 慢性盤狀紅斑狼瘡患者應用他克莫司與曲安奈德治療均可以取得一定的效果，但是他克莫司的療效更佳，不良反應更低，值得在臨床中推廣使用。

[關鍵詞] 慢性盤狀紅斑狼瘡;他克莫司;曲安奈德;不良反應;口腔糜爛面積

[中圖分類號] R758.62? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）16-0106-04

Clinical study of tacrolimus and triamcinolone acetonide in treatment of chronic discoid erythema

YANG Daoqiu1? ?WANG Shanhua2

1.Department of Dermatology， the 970th Hospital of the People′s Liberation Army Joint Logistic Support Force， Yantai 264002， China; 2.Department of scientific research， Comprehensive Health Service Center， Yantai 264000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of tacrolimus and triamcinolone acetonide in the treatment of chronic discoid erythema. Methods A total of 66 patients with chronic discoid erythema who visited the 970th Hospital of the People′s Liberation Army Joint Logistic Support Force from January 2020 to January 2021 were selected. They were divided into the control groups and the observation group using random number table method， with 33 patients in each group. The control group were treated with tacrolimus and the observation group were given triamcinolone acetonide. The total effective rate， recurrence rate， incidence of adverse events， oral erosion area， visual analog pain score （VAS score）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-1 β （IL-1 β）， and TNF- α（TNF- α） were compared between the two groups. Results ①The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. ②The recurrence rate in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. ③The incidence of adverse events （transient tingling sensation， slight burning sensation， itching， and dry skin） in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. ④The oral erosion area in the observation group was smaller than that in the control group， and the VAS score in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. ⑤The CRP， IL-1β and TNF- α in the observation group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion Tacrolimus and triamcinolone acetonide can both achieve certain results in the treatment of chronic discoid erythema. Tacrolimus has a better efficacy with fewer adverse events， and should be popularized in clinical practice.

[Key words] Chronic discoid erythema; Tacrolimus; Triamcinolone acetonide; Adverse events; Oral erosion area

盤狀紅斑狼瘡屬于慢性結締組織病，疾病會累及口腔黏膜、皮膚，嚴重者會導致全身瘙癢和刺痛[1，2]。盤狀紅斑狼瘡和系統性紅斑狼瘡為紅斑狼瘡病譜的兩端，盤狀紅斑狼瘡累及皮膚黏膜，系統性紅斑狼瘡為較嚴重的紅斑狼瘡，不僅會累計皮膚黏膜，還會導致腎臟受損[3]。盤狀紅斑狼瘡的主要發病群體為青年和中年人，疾病的女性患者多于男性。他克莫司為激素類抗炎藥物，可以對T淋巴細胞特意的免疫反應產生抑制作用，該藥物不屬于激素藥物，所以不存在依賴問題[4]。本研究選擇中國人民解放軍聯勤保障部隊第九七〇醫院66例慢性盤狀紅斑患者進行研究，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年1月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九七〇醫院收治的慢性盤狀紅斑狼瘡患者66例。通過隨機數字表法將患者分為兩組，對照組（n=33）給予曲安奈德治療，觀察組（n=33）給予他克莫司治療。對照組女23例，男10例;年齡38～56歲，平均（46.69±5.63）歲。觀察組女25例，男8例;年齡35～58歲，平均（46.75±5.42）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準[5]：①確診為慢性盤狀紅斑狼瘡;②患者均自愿入組研究，簽署知情同意書;③患者具有良好的溝通能力和表達能力;④患者唇部有病損且伴有糜爛。排除標準[6]：①對研究藥物過敏者;②癌癥患者;③妊娠期與哺乳期女性;④肝腎功能異常患者;⑤入組前3個月接受激素類藥物治療的患者。本研究經中國人民解放軍聯勤保障部隊第九七〇醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

對照組給予曲安奈德（福元藥業股份有限公司，國藥準字H34020377，規格：10 g∶2.5 mg）治療，為患者局部外涂曲安奈德，每日2次，早晚各涂1次，涂抹時將藥物覆蓋全部的糜爛區域，治療4周為1個療程，連續治療1個療程。

觀察組給予他克莫司（江蘇知原藥業有限公司，國藥準字H20193265，規格：15 g）治療，涂抹方式治療，每日2次，早晚各涂抹1次，涂抹時將藥物覆蓋全部的糜爛區域。治療前將復方氯己定溶液（北京康必得藥業有限公司，國藥準字H11022070，規格：100 ml）濕敷濕敷，將糜爛面暴露，以促進他克莫司的吸收。治療4周為1個療程，連續治療1個療程。

兩組患者在治療期間均口服維生素B片（廣州市佰健生物工程有限公司，國食健字G20060316，規格：550 mg×100片），每日3次，每次2粒。為患者口服白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20055058，規格：0.3 g×12粒×5板），每日2次，每次2粒。

1.3 觀察指標及評價標準

①統計兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的治療總有效率。患者經過治療后，疼痛癥狀無改善甚至加重，糜爛面積減少，糜爛面積縮小率<20%為無效;疼痛癥狀減輕，糜爛面積縮小，糜爛面積縮小率≥20%，但<60%之間為有效;患者的疼痛癥狀基本消失，糜爛面減少，糜爛面積縮小率≥60%，但<100%為顯效;疼痛完全消失，糜爛面完全消失，黏膜恢復正常，糜爛面積縮小率=100%為痊愈。總有效率（%）=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100（%）。

②統計兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者停藥3個月后的疾病復發率。

③統計兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的不良反應發生率，不良反應包含短暫性刺痛感、輕微灼痛感、瘙癢、皮膚干燥。

④統計兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的口腔糜爛面積、VAS疼痛評分（visual analogue scale/score，VAS）[7]。VAS疼痛評分在0～10分，分數越高疼痛感越明顯，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，患者可以忍受。4～6分為中度疼痛，會影響睡眠，需要口服止痛藥來緩解疼痛;7～10分為重度疼痛，止痛藥物也無法止痛，嚴重影響患者的睡眠。

⑤統計兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-1β（Interleukin-1，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。取患者清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理后分離血清，使用全自動生化分析儀（南京頤蘭貝生物科技有限公司，型號ES200）測定患者的CRP，以免疫比濁法測定。使用酶標儀（北京普朗儀器有限公司，型號：DNM-9602A）測定患者的IL-1β，以雙抗體夾心酶聯免疫吸附實驗測定。使用放射免疫計數器（上海五九自動化設備有限公司，型號：GC120）測定患者TNF-α，以平衡放射免疫法測定。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0統計學軟件對兩組數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療總有效率比較

觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者的疾病復發率比較

停藥3個月后，觀察組的疾病復發率為0（0/33），對照組為12.12%（4/33），觀察組低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.008，P=0.045）。

2.3 兩組患者的不良反應發生率比較

觀察組的不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組患者的口腔糜爛面積、VAS疼痛評分比較

治療前，兩組口腔糜爛面積、VAS疼痛評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的口腔糜爛面積小于對照組，VAS疼痛評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組的炎癥因子比較

治療前，兩組的CRP、IL-1β、TNF-α對比，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組的CRP、IL-1β、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

慢性盤狀紅斑狼瘡屬于慢性結締組織疾病，疾病會影響口腔黏膜和皮膚的健康，嚴重者會出現瘢痕和后遺癥，對于患者的生存質量造成極大影響[8]。研究發現，調節性T細胞在疾病的病變過程中具有重要的價值，調節性T細胞可以對身體進行負調節，是維持人體耐受的有效抑制性因子。慢性盤狀紅斑狼瘡若發生在口腔，病變多為原型和橢圓形病損，疾病多呈現糜爛的表現，病程時間較長，容易出現復發。多數慢性盤狀紅斑狼瘡會合并皮損，在患者的鼻部和顴部皮膚兩側，出現不規則的紅色斑片，表面出現鱗屑，多數患者會出現局部疼痛和瘙癢的癥狀[9]。現階段，盤狀紅斑狼瘡多應用藥物干預治療，以此促進糜爛病損的愈合，改善患者的疼痛感，促進患者生活質量的提升，預防疾病演化為系統性紅斑狼瘡。

曲安奈德為糖皮質激素，具有抗炎、抗敏之效，可以抑制白細胞巨噬細胞移行出血管，可以降低局部炎癥反應。但是，單獨使用曲安奈德治療往往對于改善機體免疫功能效果不佳，該藥物屬于激素類藥物，停藥后容易出現復發[10～12]。他克莫司在1984年被研發提取，藥物近年來已經成為肝腎移植術后的首選藥物。他克莫司可以干擾細胞因子的轉錄，抑制早期T淋巴細胞的激活，具有雙重免疫抑制效果。經過現代藥理證實，藥物可以介導T淋巴細胞內鈣依賴性抑制信號傳遞系統，對于細胞因子的基因轉錄產生抑制之效。他克莫司為非激素類藥物，但是抗炎效果理想[13，14]。此外，在慢性盤狀紅斑狼瘡患者治療中，配合白芍總苷膠囊、復合維生素B片可以更好的輔助療效，白芍總苷膠囊主要成分為白芍總苷，具有鎮痛、消炎、保肝和抑制自身免疫的作用。在動物實驗中發現，白芍總苷長期使用不會損傷肝腎功能，安全性較高，在聯合藥物治療中具有較高的應用價值。復合維生素B片中成分較多，包含泛酸鈣、煙酰胺、維生素B1、維生素B2、維生素B6，具有改善皮膚免疫功能之效，在慢性盤狀紅斑狼瘡患者治療中，復合維生素B參與治療與代謝過程，可以更好的維持身體健康，有利于疾病的預防[15]。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，觀察組復發率低于對照組，觀察組不良反應（短暫性刺痛感、輕微灼痛感、瘙癢、皮膚干燥）發生率低于對照組，觀察組的口腔糜爛面積小于對照組，VAS疼痛評分、CRP、IL-1β、TNF-α均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示慢性盤狀紅斑狼瘡患者應用他克莫司治療效果突出，安全性較高，可以更好地減輕患者的炎癥反應。

綜上所述，慢性盤狀紅斑狼瘡患者采用他克莫司治療的效果優于曲安奈德，具有使用與推廣價值。

[參考文獻]

[1]? ?李東波，韓錦華，郭慧.孟魯司特鈉與曲安奈德鼻噴霧劑聯合用藥對變應性鼻炎患者血清因子的影響[J].中國現代醫生，2019，57（5）：76-79.

[2]? ?金偉平，蒲柳艷.術中前房注射曲安奈德在糖尿病性白內障中的應用[J].中國現代醫生，2019，57（12）：81-84.

[3]? ?宋維芳，王素環，林炳基，等.DPL聯合0.1%他克莫司軟膏治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的臨床觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2020，34（3）：351-355.

[4]? ?吳磊，任瑞星，丁興紅.從"外邪"探析系統性紅斑狼瘡的中醫藥防治[J].中國現代醫生，2020，58（2）：143-147.

[5]? ?韓姣，孫雯，武云霞.局部應用他克莫司軟膏與曲安奈德口腔軟膏治療盤狀紅斑狼瘡糜爛的臨床療效比較[J].現代口腔醫學雜志，2018，32（4）：201-204.

[6]? &nbsp;金瓊，孫銀花，陳庸越，等.低劑量IL-2輔助他克莫司治療系統性紅斑狼瘡及對樹突狀細胞相關細胞因子、甲襞微循環的影響[J].臨床和實驗醫學雜志，2021，20（13）：1402-1405.

[7]? ?劉引引，孫澤軍，霍亞蘭.盤狀紅斑狼瘡的治療進展[J].中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2019，18（5）：513-517.

[8]? ?劉里云，趙芳，孟祖東，等.0.1%他克莫司軟膏聯合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡臨床療效觀察[J].陜西醫學雜志，2020，49（6）：748-750.

[9]? ?王海燕，項美娟，沈丕安，等.沈氏紅斑抗敏湯結合他克莫司治療糜爛型口腔扁平苔蘚療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2020，29（21）：2356-2359.

[10]? 湯春榮，王潔，林栩，等.他克莫司與環磷酰胺聯合免疫吸附法治療老年系統性紅斑狼瘡腎炎的療效及對炎性和免疫功能指標的影響[J].中國老年學雜志，2017， 37（11）：2783-2785.

[11]? 俞韶華，馬旗，黨延玲.他克莫司聯合環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡療效及對血清單核細胞趨化蛋白4、可溶性白細胞介素-2受體影響[J].臨床軍醫雜志，2019， 47（3）：258-260.

[12]? 鄭玉潔，林景榮.羥氯喹口服聯合他克莫司外用治療線狀皮膚型紅斑狼瘡一例[J].實用皮膚病學雜志，2019， 12（3）：186-187.

[13]? 李春香，孫雅月.他克莫司聯合糖皮質激素治療重癥系統性紅斑狼瘡合并妊娠1例并文獻復習[J].中國實用醫藥，2018，13（1）：142-143.

[14]? 魏建.他克莫司聯合利妥昔單抗治療系統性紅斑狼瘡的臨床療效[J].中外醫療，2019，38（25）：100-102.

[15]? 賴勁東.他克莫司聯合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡臨床研究[J].中國麻風皮膚病雜志，2018， 34（3）：164-167.

（收稿日期：2021-10-08）