清膽合劑對膽總管切開取石術(shù)后患者膽汁、肝功能的影響

許文祝， 郭鋒滿， 李建明

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東中山 528400）

膽石病是我國發(fā)病率較高的消化系統(tǒng)疾病之一。膽總管結(jié)石易誘發(fā)膽源性胰腺炎、急性膽管炎等并發(fā)癥，臨床上主要經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）、腹腔鏡下膽總管切開取石術(shù)（LCBDE）等治療消除膽道梗阻。膽管結(jié)石術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)率，給患者造成了一定的困擾；而中醫(yī)藥可改善膽石癥患者臨床癥狀，減少結(jié)石復(fù)發(fā)[1]。本研究通過觀察清膽合劑對腹腔鏡下膽總管切開取石術(shù)后患者膽汁成分、肝功能的影響，探討清膽合劑防治膽石癥的可能機(jī)制，為臨床上運(yùn)用清膽合劑治療膽石癥提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組選取2021年1月至2021年6月中山市中醫(yī)院收治的肝膽濕熱型膽總管結(jié)石患者，共36例，其中，男20例，女16例，年齡27～83歲。根據(jù)就診先后順序，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各18例。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》制定膽總管結(jié)石的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①可有腹痛、黃疸、發(fā)熱等反復(fù)發(fā)作的臨床癥狀；②影像學(xué)檢查：腹部超聲、CT 或MRI 檢查診斷為膽總管結(jié)石的患者。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017年）》[2]，擬定肝膽濕熱證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：右脅或上腹部疼痛，口苦口干，小便黃赤，便溏或便秘，或伴惡寒發(fā)熱、身目發(fā)黃、全身困重乏力，舌紅苔黃膩，脈弦滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述膽總管結(jié)石的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為肝膽濕熱型；③年齡18～85歲；④同意參加本研究，并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①肝功能Child-Pugh 分級為C 級的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏的患者；④術(shù)后出現(xiàn)膽瘺、出血等明顯并發(fā)癥的患者；⑤依從性差，術(shù)后未按既定方案服用清膽合劑的患者；⑥數(shù)據(jù)資料不全，可能影響療效評價(jià)的患者。

1.5 治療方法2組患者均接受腹腔鏡下膽總管切開取石+T 管引流術(shù)，術(shù)后給予常規(guī)抗感染、制酸護(hù)胃、補(bǔ)液等對癥處理。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予口服清膽合劑治療。用法：清膽合劑（院內(nèi)制劑，藥物組成為虎杖、柴胡、枳實(shí)、木香、郁金、梔子等，由中山市中醫(yī)院藥劑室提供），口服，每天3 次，每次33 mL，分早中晚3 次服用，療程為8 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 膽汁總引流量 經(jīng)T 管統(tǒng)計(jì)2組患者術(shù)后第1天至第6天的膽汁總引流量。

1.6.2 膽汁成分 從T 管引流管采集2組患者術(shù)后第1天、第4天、第8天早晨8∶00空腹?fàn)顟B(tài)下膽汁5 mL，送中山市中醫(yī)院檢驗(yàn)科應(yīng)用全自動分析儀檢測膽汁成分，包括總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、鈣離子、膽固醇含量。

1.6.3 肝功能情況 2組患者術(shù)后第1天、第4天、第8天清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽血5 mL，檢測肝功能情況，包括谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽汁酸和直接膽紅素含量。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后膽汁總引流量比較表1結(jié)果顯示：觀察組患者術(shù)后第1天至第6天膽汁總引流量為（2701.94 ± 621.20）mL，明顯高于對照組的（2188.94 ± 788.10）mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組肝膽濕熱型膽總管結(jié)石患者術(shù)后膽汁總引流量比較Table 1 Comparison of postoperative total volume of bile drainage in the two groups of choledocholithiasis patients with liver and gallbladder damp-heat syndrome type （±s）

表1 2組肝膽濕熱型膽總管結(jié)石患者術(shù)后膽汁總引流量比較Table 1 Comparison of postoperative total volume of bile drainage in the two groups of choledocholithiasis patients with liver and gallbladder damp-heat syndrome type （±s）

①P＜0.05，與對照組比較

組別對照組觀察組例數(shù)/例1818膽汁總引流量/mL 2188.94±788.102701.94±621.20①

2.2 2組患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)膽汁成分含量比較表2結(jié)果顯示：術(shù)后第1天，2組患者的膽汁總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、鈣離子、膽固醇含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。術(shù)后第4天和第8天，2組患者的膽汁總膽紅素、間接膽紅素和直接膽紅素含量及觀察組的膽汁膽固醇含量均較術(shù)后第1天明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；而2組患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)的膽汁鈣離子含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組肝膽濕熱型膽總管結(jié)石患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)膽汁成分含量比較Table 2 Comparison of the content of bile composition at each postoperative observation time point in the two groups of choledocholithiasis patients with liver and gallbladder damp-heat syndrome type （±s）

表2 2組肝膽濕熱型膽總管結(jié)石患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)膽汁成分含量比較Table 2 Comparison of the content of bile composition at each postoperative observation time point in the two groups of choledocholithiasis patients with liver and gallbladder damp-heat syndrome type （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與同組術(shù)后第1天比較

組別對照組觀察組時(shí)間術(shù)后第1天術(shù)后第4天術(shù)后第8天術(shù)后第1天術(shù)后第4天術(shù)后第8天例數(shù)/例181818181818總膽紅素/（μmol·L-1）2174.64±1208.901212.03±847.30②594.1±305.10②1861.25±849.101114.23±549.90②600.30±286.30②直接膽紅素/（μmol·L-1）1239.72±712.50704.04±476.30①388.31±164.70②973.85±529.10611.80±186.70①394.21±173.60②間接膽紅素/（μmol·L-1）934.91±732.80508.72±386.00①205.77±148.80②887.40±419.90502.44±377.40②206.09±127.30②膽固醇/（mmol·L-1）1.74±0.601.52±0.801.58±0.702.17±1.101.17±0.50②1.27±0.70②鈣離子/（mmol·L-1）1.66±0.301.59±0.201.70±0.301.62±0.301.57±0.301.54±0.40

2.3 2組患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)的肝功能情況比較表3結(jié)果顯示：術(shù)后第1天，2組患者血清ALT、AST、總膽汁酸和直接膽紅素含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。術(shù)后第4天和第8天，2組患者血清AST 和ALT 含量均較術(shù)后第1天明顯下降，其中除對照組術(shù)后第4天的血清AST含量外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；而2組患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)的血清總膽汁酸和直接膽紅素含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組肝膽濕熱型膽總管結(jié)石患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)肝功能情況比較Table 3 Comparison of liver function at each postoperative observation time point in the two groups ofcholedocholithiasis patients with liver and gallbladder damp-heat syndrome type （±s）

表3 2組肝膽濕熱型膽總管結(jié)石患者術(shù)后各觀察時(shí)點(diǎn)肝功能情況比較Table 3 Comparison of liver function at each postoperative observation time point in the two groups ofcholedocholithiasis patients with liver and gallbladder damp-heat syndrome type （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與同組術(shù)后第1天比較

組別對照組觀察組時(shí)間術(shù)后第1天術(shù)后第4天術(shù)后第8天術(shù)后第1天術(shù)后第4天術(shù)后第8天例數(shù)/例181818181818 ALT/（U·L-1）136.44±129.4069.17±84.7054.56±43.80①127.72±82.8067.33±46.60①58.00±47.20②AST/（U·L-1）70.33±49.8024.44±15.50②31.67±15.70②68.11±35.0028.11±15.00②33.61±18.80②總膽汁酸/（μmol·L-1）2.54±5.902.89±5.3010.58±27.503.29±9.302.61±3.608.86±21.00直接膽紅素/（μmol·L-1）17.64±22.6012.06±12.008.70±6.4026.22±32.2021.21±25.5015.64±16.40

3 討論

近年來，隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣的改變，膽石癥發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。目前西醫(yī)治療膽石癥以手術(shù)為主，但術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)率。研究[3]發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子、改善膽道動力學(xué)、減少致石性膽汁成分等機(jī)制防治膽石形成。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，嗜食肥甘厚膩、情志失調(diào)等內(nèi)外因素可致機(jī)體濕熱內(nèi)蘊(yùn)，肝膽之氣不舒，膽汁排泄功能失常，熱邪煎熬膽汁成石。膽石癥病位在肝膽，肝膽濕熱證為其常見的中醫(yī)證型，治當(dāng)以清熱利濕、利膽排石[4]。本研究所使用的清膽合劑長期運(yùn)用于膽石癥患者的治療，在臨床上取得良好的療效。清膽合劑中含有的中藥虎杖、梔子、郁金清熱利濕退黃；柴胡歸肝膽經(jīng)，以疏肝解郁；加枳實(shí)、木香之品以行氣止痛。諸藥合用，共奏清熱疏肝、利膽退黃、行氣止痛之功效。中藥藥理學(xué)研究[5-9]發(fā)現(xiàn)，柴胡含揮發(fā)油、皂苷、蕓香苷等物質(zhì)，具有利膽、抗損傷等作用。虎杖中大黃素、大黃素甲醚、虎杖苷等活性成分有抗炎、抗氧化等功效，具有保護(hù)肝臟作用。梔子苷通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)控肝細(xì)胞凋亡等發(fā)揮保肝利膽作用；同時(shí)，梔子苷可降低四氯化碳肝中毒小鼠模型血清ALT、AST 活性。另外，郁金能促進(jìn)機(jī)體肝細(xì)胞分泌膽汁，促使微小結(jié)石溶解排出。

膽石形成與膽汁成分異常密切相關(guān)，膽汁中膽固醇含量高，與卵磷脂、膽鹽比例失常，膽固醇易呈過飽和而析出形成結(jié)石[10]。本研究結(jié)果顯示，清膽合劑可降低膽汁膽固醇含量，改善病理性膽汁成分，減少膽固醇結(jié)石生成。膽囊、繼發(fā)性膽總管結(jié)石主要為膽固醇結(jié)石，這提示清膽合劑可能有減緩膽結(jié)石和繼發(fā)性膽總管結(jié)石進(jìn)展的功效，從而降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率。另外，清膽合劑有利膽作用，方中的郁金等中藥成分能促進(jìn)膽汁分泌，縮短膽汁在肝內(nèi)外膽道排泄時(shí)間，減少有形成分的沉積，從而抑制膽石的形成。本研究中，2組患者膽汁中的直接膽紅素和間接膽紅素含量均明顯下降，這可能與患者術(shù)后T管引流、膽總管炎癥水腫逐漸消退、膽管梗阻進(jìn)一步解除等因素有關(guān)。

膽道結(jié)石梗阻影響膽汁正常排入腸道，膽管內(nèi)壓力升高，故臨床上膽總管結(jié)石常導(dǎo)致不同程度的肝功能損害[11]。在肝功能損傷方面，本研究結(jié)果提示清膽合劑可能加快肝組織的修復(fù)，有效改善患者術(shù)后肝功能。其機(jī)制可能與清膽合劑通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗感染等而發(fā)揮保肝的功效有關(guān)。

綜上所述，腹腔鏡下膽總管切開取石術(shù)治療膽石癥療效確切，術(shù)后配合服用清膽合劑，能有效改善膽汁致石性成分，促進(jìn)肝臟功能修復(fù)，對預(yù)防術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)有一定療效。本療法可為臨床防治膽石癥提供參考。但本研究存在樣本量較少、觀察時(shí)間較短等不足，故確切的結(jié)論有待進(jìn)一步開展多中心、大樣本、長時(shí)間的隨機(jī)對照研究加以證實(shí)。