二甲雙胍聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征合并不孕癥的效果觀察

趙美林 廣蘭軍 洪惠蘭

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見于我國育齡期婦女的內分泌系統疾病,其主要表現為稀發排卵或者卵巢呈多囊樣改變、機體雄激素分泌過多相關臨床癥狀或高雄激素血癥等［1］。多數PCOS 患者伴隨有長期排卵生理功能障礙,故極易導致不孕癥的發生,促排卵是經常采用的治療措施［2］。目前臨床上應用的促排卵藥物有克羅米芬、炔雌醇環丙孕酮片(商品名：達英-35)和來曲唑等,其中克羅米芬是促排卵的首選藥物,但仍有20%～25%的PCOS患者對克羅米芬存在耐藥現象,且克羅米芬治療時間過長可對患者子宮內膜的發育造成不利影響,同時還可使得宮頸黏液變得更加粘稠,從而明顯降低患者的妊娠率［3］。來曲唑是經一線藥物治療無效后而采取的二線藥物,在促排卵方面效果較為顯著,但對胰島素的敏感度相對較差,對降低機體內的雄激素表達水平效果不明顯［4］。二甲雙胍則可有效調節高胰島素血癥異常狀態,顯著性增加卵巢對促排卵藥物的反應［5］。因此本研究擬觀察二甲雙胍聯合來曲唑治療PCOS 合并不孕癥的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年12 月～2020 年2 月在鄂州二醫院婦產科住院治療的72 例PCOS 合并不孕癥患者作為研究對象,根據治療方案不同分為對照組和觀察組,每組36 例。對照組年齡24～37 歲,平均年齡(29.6±3.5)歲；病程1～8年,平均病程(4.2±1.7)年。觀察組年齡25～38 歲,平均年齡(30.1±3.9)歲；病程1～9年,平均病程(4.5±1.8)年。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已通過本院醫學倫理委員會審核。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①所有患者均同時符合PCOS 及不孕癥的相關診斷標準［6］；②患者及其家屬均知悉研究內容并簽字自愿參與；③無其他影響生殖功能的婦科疾病。排除標準：①近期服用糖皮質激素或影響內分泌功能藥物者；②對本研究所采用的藥物有嚴重不良反應者；③伴隨有影響高雄激素血癥或排卵生理功能障礙者。

1.3 方法 兩組患者入院均予以日常飲食控制和鍛煉運動。對照組采用來曲唑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H19991001)治療,月經周期第5 天予以來曲唑2.5 mg/次,2次/d口服,連續治療5 d,治療結束后行陰道多普勒超聲檢查,詳細觀察卵泡直徑、子宮內膜厚度等情況,如子宮內膜厚度＜4 mm 需給予戊酸雌二醇(華中藥業股份有限公司,國藥準字H42021397)2～6 mg,1 次/d口服,一直到子宮內膜厚度≥8 mm 方可停藥；如最大卵泡直徑≥18 mm 需肌內注射絨毛膜促性腺激素(上海上藥第一生化藥業有限公司,國藥準字H31021960)10000 U,囑咐患者注射后20～36 h 內同房；注射后第3 天復查排卵情況,如排卵正常則需要給予黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準字H20041902)100 mg/次,2次/d口服,連續治療2 周；檢測血尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平確定患者是否妊娠,如妊娠失敗則停用藥物治療,如妊娠成功則繼續服用12 周。觀察組采用來曲唑聯合二甲雙胍治療,來曲唑藥物劑量及使用方法同對照組；月經期第1 天給予二甲雙胍(吉林道君藥業股份有限公司,國藥準字H22021585)500 mg/次,3次/d口服,連續治療90 d,治療結束后實施排卵治療,治療方法與對照組一致。

1.4 觀察指標 ①比較兩組患者治療前后體質量指數(body mass index,BMI)及糖代謝指標［空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FIN)、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)］,采用葡萄糖耐量和胰島素釋放試驗檢測兩組患者FPG、FIN,并計算HOMA-IR。②比較兩組患者治療前后性激素指標,采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者血清促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、睪酮(testosterone,T)。③比較兩組患者排卵指標及妊娠率,采用陰道多普勒超聲檢測兩組患者治療期間卵泡生長時間、優勢卵泡數量、排卵數量,統計兩組患者治療期及治療后3 個月內妊娠率。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后BMI 及糖代謝指標比較 治療前,兩組患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于治療前,且觀察組BMI及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BMI 及糖代謝指標比較()

表1 兩組患者治療前后BMI 及糖代謝指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者治療前后性激素指標比較 治療前,兩組患者LH、FSH、E2、T 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者LH、E2、T 水平均低于治療前,且觀察組LH、E2、T 水平均低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后,兩組患者FSH 水平與本組治療前比較差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者FSH 水平組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素指標比較()

表2 兩組患者治療前后性激素指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者排卵指標及妊娠率比較 觀察組患者卵泡生長時間短于對照組,優勢卵泡數量、排卵數量多于對照組,妊娠率高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者排卵指標及妊娠率比較［,n(%)］

表3 兩組患者排卵指標及妊娠率比較［,n(%)］

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

PCOS 患者不但會出現月經紊亂、卵巢組織呈多囊樣改變、高雄激素血癥及不孕等癥狀,而且還可出現肥胖、糖尿病及胰島素抵抗反應等情況,對患者生活質量造成嚴重不良影響。PCOS 患者體內存在明顯的胰島素抵抗反應,導致高血糖、高胰島素等糖代謝異常紊亂現象,長期高胰島素血癥導致患者機體內的葡萄糖分子利用能力明顯下降,同時胰島素還可導致卵巢、腎上腺分泌和釋放的雄激素明顯增加,且胰島素抵抗反應還可促進卵泡顆粒細胞的分化速度,最終影響了患者的排卵功能［7］。因此在積極促進PCOS合并不孕癥患者排卵的同時,還應改善胰島素抵抗現象。

來曲唑屬于一種非甾體類藥物,其可有效抑制機體內芳香化酶的合成,解除雌激素對下丘腦/垂體的負反饋抑制作用,進而誘導卵泡生長的發育［8-12］。此外來曲唑通過抑制雌激素的轉化生成,使得雄激素在卵泡局部的表達水平顯著性升高,明顯增強卵泡對FSH 的敏感程度,最終提高患者對促排卵藥物的敏感程度［9］。與其他藥物比較,來曲唑對子宮內膜、垂體下丘腦不會產生直接作用,有助于精子順利穿過宮頸黏液,子宮內膜和胚胎組織的發育過程呈同步化,胚胎著床過程更為順利［13-16］。但多數PCOS 患者合并有肥胖,進而發生胰島素抵抗現象,機體呈胰島素代償性升高表現,進而對雄激素水平及排卵生理功能造成明顯影響,因此本研究在采用來曲唑治療的基礎上加用二甲雙胍。二甲雙胍是一種臨床常用的胰島素增敏劑,可明顯增強胰島素的敏感程度,改善機體內的胰島素抵抗現象,顯著提高機體對葡萄糖分子的利用效能,并且明顯改善高胰島素血癥［17-20］。二甲雙胍通過改善胰島素抵抗現象和高雄激素血癥,進而改善PCOS合并不孕癥患者的肥胖、月經紊亂等表現,最終促進順利排卵［12］。本研究結果顯示,治療后,兩組患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于治療前,且觀察組BMI(21.81±0.97)kg/m2、FPG(4.51±0.37)mmol/L、FIN(13.35±1.38)mmol/L、HOMA-IR(1.86±0.47)均低于對照組的(23.05±1.11)kg/m2、(4.98±0.40)mmol/L、(15.03±1.72)mmol/L、(2.60±0.49),差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后,兩組患者LH、E2、T 水平均低于治療前,且觀察組LH(9.77±2.38)U/L、E2(110.24±8.75)pmol/L、T(1.97±0.59)nmol/L 均低于對照組的(12.16±2.72)U/L、(117.15±9.91)pmol/L、(2.72±0.67)nmol/L,差異有統計學意義(P＜0.05)。由此提示二甲雙胍聯合來曲唑可明顯減輕PCOS 合并不孕癥患者體重,改善胰島素抵抗及性激素水平。研究結果還發現,觀察組患者卵泡生長時間(12.49±1.93)d 短于對照組的(17.52±2.76)d,優勢卵泡數量(2.15±0.65)個、排卵數量(2.37±0.82)個多于對照組的(1.21±0.52)、(1.42±0.61)個,妊娠率86.11%高于對照組的58.33%,差異有統計學意義(P＜0.05)。由此提示二甲雙胍聯合來曲唑可促進PCOS 合并不孕癥患者的排卵,提高妊娠幾率。

綜上所述,二甲雙胍聯合來曲唑可減輕PCOS 合并不孕癥患者體重,改善胰島素抵抗及性激素水平,顯著提高患者的妊娠率,值得臨床廣泛應用。