靜電紡傷口敷料的研究進展

李長恩，張興群,2，張現歌，王先柱，王 穎

(1.新疆大學 紡織與服裝學院，新疆 烏魯木齊 830017； 2.東華大學 化學化工與生物工程學院，上海 201620)

皮膚是保護人體的首道屏障，不僅能抵御病原微生物、有害化學物質的入侵，還可以維持體溫、保持體液，因此，完整健康的皮膚對人體的生理健康至關重要[1-2]。刀傷、燒傷等造成的局部皮膚組織破損，會使皮膚失去其原有的功能，還會因有害微生物的入侵引發感染而延遲傷口愈合，甚至影響患者的生活質量。當皮膚破損后，為了快速止血并加速傷口愈合，傷口敷料應運而生。目前，傳統的傷口敷料如紗布、紗條、棉墊等屬于干性敷料，能起到臨時覆蓋創面，保護傷口的作用，但這類敷料只是簡單地隔離外部環境，在一定程度上減少有害微生物入侵并少量吸收傷口滲出[3-4]；此外，這類敷料的止血效果不佳，無法控制傷口微環境的濕度，且易造成與傷口處的黏連，在去除敷料時易產生二次損傷，長期使用的過程中難以預防和抑制病原微生物的入侵，增加了傷口感染的風險[5]。

隨著生活水平的提高，傳統敷料已不能滿足人們對傷口管理的需求，因此，利用各種新技術和材料制備理想型傷口敷料已成為新的研究熱點。1962年，Winter提出了“濕性愈合”理論，即濕潤的傷口微環境可以加速傷口愈合，并由此開啟了新型醫用敷料的研究熱潮[6]。

靜電紡絲技術是一種獨特的紡絲技術[7]，被廣泛應用于生物醫藥[8-9]、能源[10-11]、食品包裝[12-13]、過濾材料[14]等領域。在生物醫用材料領域，利用靜電紡絲技術制備的納米纖維可實現藥物的大量負載與緩釋，并且在制備過程中高電壓不會影響藥物的活性，同時還可以根據不同傷口的需求，選擇合適的材料作為藥物載體以實現功能的疊加。

目前，利用靜電紡絲技術制備新型傷口敷料正處于快速發展階段，但受到紡絲原材料、紡絲工藝、紡絲環境等因素的影響，尚未實現大批量生產。本文從原料入手綜述了靜電紡傷口敷料的研究進展，歸納分析了用不同聚合物及添加物制備傷口敷料的性能特點，最后，對靜電紡傷口敷料存在的不足進行了分析，為靜電紡為傷口敷料的功能性開發和應用提供參考。

1 靜電紡傷口敷料的優勢

靜電紡納米纖維膜多孔結構能夠模仿天然組織細胞外基質(ECM)，利于上皮細胞的黏附、增殖、遷移和分化[15]，同時較高的比表面積，能有效吸收創面的滲出液并止血，且有利于藥物的負載與釋放，為納米纖維的多功能化提供了可能[16]。此外，靜電紡納米纖維膜的隨機網狀排列方式和高達60%～90%的孔隙率[17]，既有利于細胞呼吸，防止過多的水分流失，保持創面濕性環境，還能阻擋外界微生物入侵并防止創面中的肉芽組織長入敷料中[18]。

2 不同原料的靜電紡傷口敷料

因敷料需要直接接觸傷口，在制備敷料時，除滿足傷口愈合的基本需求外還需考慮安全、無毒等特性，因此選擇最適合的材料用于生產靜電紡納米纖維至關重要。根據原料來源的不同，常用的靜電紡傷口敷料可以分為：天然聚合物、合成聚合物、復合材料[19]，以及含有功能添加劑的靜電紡絲材料。這些原料可以通過不同的途徑加速傷口愈合，因此，可根據傷口的需求選擇合適的原料制備靜電紡納米纖維敷料。

2.1 天然聚合物靜電紡傷口敷料

天然聚合物廣泛分布于自然界中，來源豐富，具有良好的生物相容性、低細胞毒性、生物降解性，且降解產物對人體和環境友好。此外，天然聚合物本身具有類似于ECM的結構，在創傷修復過程中還可以參與生物分子間的相互作用，進而促進組織修復和傷口愈合[20]。根據組成成分的不同，用于傷口敷料的天然聚合物可分為多糖類天然聚合物如海藻酸鈉(SA)、殼聚糖(CS)、纖維素、透明質酸(HA)等，以及蛋白質類天然聚合物如明膠(GT)、膠原蛋白(Col)、絲素蛋白(SF)等[21-24]。這些基于多糖和蛋白質的天然聚合物已被證明可以用于制備靜電紡傷口敷料。然而多糖、蛋白質成分、結構復雜，理化特性易受到外界的影響，其中一些還會因較高分子量而表現出高黏度，很難通過靜電紡絲的方式制備出光滑均勻的纖維結構，同時較差的力學性能也限制了它們單獨作為制備傷口敷料原料的應用。常用天然聚合物材料的優缺點總結見表1。

表1 天然聚合物傷口敷料的優缺點

此外，為了進一步提高天然聚合物的可紡性并增強靜電紡傷口敷料的功能，研究人員通常會利用2種或2種以上的天然聚合物材料制備靜電紡絲敷料。Jafari等[33]利用靜電紡絲技術制備了CS/GT復合納米纖維膜。研究結果顯示，隨著GT含量的增加，CS/GT溶液的黏度不斷下降，混合紡絲液的可紡性逐漸提高。當CS與GT的體積比為30∶70時，所制備的納米纖維形態最好，纖維的平均直徑為(180 ± 20) nm。體外生物相容性實驗結果顯示，與單一紡絲液制備的納米纖維膜相比，CS/GT復合納米纖維膜表面有大量的人皮膚成纖維細胞附著，表明CS/GT復合納米纖維支架更有利于細胞的生長和附著，具有促進傷口愈合的潛力。

2.2 合成聚合物靜電紡傷口敷料

相對于天然材料，合成聚合物具有優異的溶解性且性能可控，便于加工，使得這類聚合物更適用于靜電紡絲[34]。根據親、疏水性能，目前常用的靜電紡絲合成聚合物可分為親水聚合物和疏水聚合物。親水聚合物主要包括聚乙烯醇(PVA)[35]、聚氧乙烯(PEO)[36]等，疏水聚合物主要有聚己內酯(PCL)[37]、聚乳酸(PLA)[38]、聚氨酯(PU)[39]等。

PVA具有良好的可紡性，能高度溶解在水中，與其他具有乙烯基的聚合物相比，PVA是由聚醋酸乙烯在堿性條件下醇解得到的產物，是一種可降解的合成生物聚合物材料，已被廣泛地用于制備靜電紡傷口敷料[40-41]，但是利用PVA制備的納米纖維熱穩定性差、強度欠佳，限制了其作為原料單獨制備傷口敷料，因此研究人員通常將PVA與其他聚合物材料混合后利用靜電紡絲技術制備傷口敷料[42-43]。PEO一種是由環氧乙烷開環聚合得到的熱塑性聚合物，因其易制備且具有良好的親水性、無毒等優點，常用于制備傷口敷料[44]，此外，PEO常和其他聚合物共混改性以提高敷料的綜合性能[45]。疏水性聚合物PCL和PLA均為聚酯類聚合物，具有良好的生物相容性和降解性能，可在人體內最終降解生成二氧化碳和水排出體外，因此常被作為可植入醫用材料。然而利用PCL和PLA作為原料制備的靜電紡納米纖維膜具有較高的疏水性，缺乏細胞結合位點，限制了其在傷口敷料中的應用[46-47]。研究人員在制備PCL、PLA靜電紡納米纖維膜時常加入親水性聚合物，以提高其親水性能。PU是一種由多異氰酸酯和二羥基化合物聚合得到的聚氨酯材料，具有較強的透濕性和彈性。與其他合成聚合物相比，用PU制備的納米纖維具有與天然組織相當的力學性能，因此被廣泛應用于生物醫用材料領域[48]。

2.3 復合材料類靜電紡傷口敷料

僅用單一原料制備的靜電紡傷口敷料難以滿足傷口護理的需求，為了增強這類敷料的功能，研究人員多采用天然聚合物與合成聚合物相結合的方式制備靜電紡絲醫用敷料，以期為加速傷口愈合提供更好的微環境。

陳思源等[49]以PCL與GT的含量比為原料，六氟異丙醇作為最佳溶劑，制備了不同比例的PCL/GT共混納米纖維，并對其性能進行了表征。拉伸性能檢測結果顯示，隨著GT含量的增加，PCL/GT納米纖維膜的最大應力和斷裂伸長率都有所下降，但當m(PCL)∶m(GT)為8∶2時，復合納米纖維膜與PCL膜的力學性能相近，PCL/GT納米纖維膜的斷裂應力與斷裂伸長率分別為(7.8 ± 0.8) MPa和(863 ± 124)%。此外，該配比條件下制備的PCL/GT納米纖維膜還具有最佳的降解速率。水接觸角結果顯示，PCL/GT納米纖維膜的親水性與GT含量呈正相關。GT 的加入，在保持PCL力學性能的情況下增強了其親水性和降解速率，有望應用于傷口敷料領域。

Spasova等[50]以二氯甲烷為溶劑，分別制備了質量分數為7%的聚丙交酯(PLLA)和聚丙交酯/聚乙二醇(PLLA/PEG)靜電紡納米纖維膜，并將2種納米纖維膜浸漬在質量分數0.05% CS溶液中，30 min后用戊二醛蒸氣交聯，得到了包覆有CS涂層的納米纖維膜。通過熒光顯微鏡和電子顯微鏡觀察發現CS涂層成功附著于納米纖維膜上。血液接觸實驗結果顯示，與對照組相比，CS涂層納米纖維膜能夠有效吸附紅細胞和血小板，具有較好的止血活性。金黃色葡萄球菌黏附實驗結果表明，相對于PLLA納米纖維膜(≥200個/(100 μm2))和PLLA/PEG納米纖維膜(≥26個/(100 μm2))，涂覆有CS的PLLA和PLLA/PEG納米纖維膜能顯著抑制細菌黏附(均為5個/(100 μm2))。CS的加入賦予了PLLA和PLLA/PEG納米纖維膜優異的止血、抗菌活性，使得它們更有利于傷口愈合。

Trinca等[51]通過連續靜電紡絲成功制備了雙層納米纖維膜以模擬人體皮膚結構，制備過程如圖1所示。雙層膜的外層分別由PCL或聚己內酯/醋酸纖維(PCL/CA)組成，內層由CS/PEO組成。力學性能測試結果顯示，PCL + CS/PEO雙層膜的拉伸強度、彈性模量分別為(1.47 ± 0.09) MPa、(10.2 ± 1.4) GPa，斷裂伸長率大于500%，加入CA之后PCL/CA + CS/PEO膜的拉伸強度和彈性模量都有所提高，分別為(1.77 ± 0.14) MPa，(15.1 ± 1.1) GPa，斷裂伸長率減小至(433±58)%，能夠滿足正常皮膚的力學性能需求。溶脹性實驗結果表明，雙層PCL + CS/PEO和PCL/CA + CS/PEO膜的膨脹率分別為310%和370%，并且溶脹并沒有對膜的力學性能或結構產生顯著的影響。水接觸角實驗表明，外層PCL和PCL/CA為疏水表面，其接觸角大小分別為109°和113°，CS/PEO層則表現出較好的親水性，接觸角在34.8°～37.4°之間。細胞毒性實驗結果表明，24 h時雙層膜對小鼠成纖維細胞的細胞活力均保持在84%以上，無明顯細胞毒性。綜上，PCL或PCL/CA和CS/PEO組成的靜電紡絲雙層納米纖維膜具有開發用作傷口敷料的潛力。

圖1 雙層膜納米纖維膜制備過程Fig.1 Preparation process of double-layer nanofiber membrane

Rashedi等[52]以PLA作為核層、GT作為殼層，利用同軸靜電紡絲技術制備了具有核-殼結構的PLA-GT復合納米纖維。透射電鏡觀察結果顯示，納米纖維形成了明顯的核-殼結構，且PLA-GT的核-殼結構增加了納米纖維的直徑(347±88) nm。在力學性能方面，與GT納米纖維相比，PLA-GT納米纖維具有更好的力學性能，其強力、伸長率、模量分別為(1.62 ± 0.13) MPa、(9.17 ± 1.03)%、(0.70 ± 0.16) MPa，這表明在GT納米纖維中嵌入PLA可以提升復合膜的力學性能。體外降解實驗結果顯示，PLA-GT核殼納米纖維具有很好的穩定性，在磷酸鹽緩沖液(PBS)中浸泡11天之后，納米纖維膜仍能保持纖維的形態結構。PLA-GT核殼結構納米纖維，改善了GT纖維的力學性能、高水溶性等缺點，在傷口愈合、藥物緩釋等生物醫用材料領域具有很大的潛力。

2.4 含功能添加劑的靜電紡傷口敷料

雖然天然聚合物和合成聚合物具有眾多優良的性能，但其促進傷口愈合的能力有限。為進一步增強納米纖維膜的功能，研究人員在利用靜電紡制備納米纖維膜時會添加抗菌劑、生長因子以及天然提取物等功能性物質，以加速傷口愈合。

2.4.1 抗菌劑

傷口感染是延遲傷口愈合的主要因素，為了降低傷口感染，在制備靜電紡傷口敷料時添加抗菌劑可以提高納米纖維膜的抗菌能力從而加速傷口愈合。

抗生素因其良好的抗菌性能成為制備抗菌型靜電紡傷口敷料的首選。桑青青等[53]通過靜電紡絲制備了載有環丙沙星(CPF)的聚乳酸己內醋 (PLCL)納米纖維膜。CPF的加入不僅降低了納米纖維的直徑還增強了納米纖維的親水性能，使其水接觸角由未添加CPF時的134.1°降低至接近0°，增強了吸附細胞的能力。藥物釋放結果表明，CPF在 PBS緩沖溶液中前期呈現爆發性釋放(10 h 釋放60%)，隨后緩慢持續釋放，至35 h納米纖維膜的CPF總釋放量達88%。抑菌實驗結果表明，載藥納米纖維膜對大腸桿菌和金黃色葡萄球均具有良好的抗菌效果。此外，研究人員還使用四環素、氧氟沙星等抗生素作為靜電紡納米纖維的抗菌劑，這些納米纖維膜均具有良好的抗菌效果。

為避免大量使用抗生素而導致耐藥現象的發生，研究人員嘗試使用納米銀等金屬及金屬氧化物代替抗生素制備靜電紡納米纖維抗菌敷料。徐海濤等[54]通過靜電紡絲工藝制備了負載銀離子的SA/PVA復合納米纖維膜，并對其作為醫用敷料的性能進行了測試。結果顯示，載銀復合納米纖維膜在干濕狀態下均具有良好的力學性能，且吸收液體后膜的結構保持完整，易于更換敷料，可減少傷口處的異物殘留。此外，復合納米纖維膜對大腸桿菌的抑菌率可達99.98%，表現出優異的抗菌性能。

2.4.2 生長因子

生長因子是組織代謝所必須的小分子活性物質，在調節傷口愈合的過程中起著重要作用。當創傷發生后，大量的生長因子從血小板等細胞中釋放出來，介導細胞反應，從而促進傷口的止血與修復[55]，因此，在制備靜電紡傷口敷料時，生長因子可以作為活性物質添加到紡絲體系中，增強傷口敷料促進傷口愈合的功能。

Itxaso等[56]將重組人表皮生長因子(rhEGF)、蘆薈提取物(AV)與PLGA共混后靜電紡絲，制備了PLGA/AV/EGF納米纖維膜。與對照組相比，rhEGF、AV的添加降低了納米纖維的直徑，增加了納米纖維的孔隙率、吸水量和水蒸氣透過率。體外實驗結果顯示，負載AV的納米纖維膜不僅可以抑制金黃色葡萄球菌的生長，還具有促進小鼠胚胎成纖維細胞增殖的作用。體內創面愈合實驗結果顯示，與對照組相比，在創傷后第8天，PLGA/AV/EGF納米纖維膜能夠顯著降低小鼠的傷口面積。PLGA/AV/EGF納米纖維膜中的rhEGF提供了傷口愈合的介質，蘆薈提取物可以刺激纖維細胞增值，這種組合顯著加速了傷口閉合和再上皮化過程，在慢性傷口治療領域具有潛在的應用價值。

2.4.3 天然提取物

大量研究顯示，動植物提取物作為天然活性物質，具有抑菌、消炎、抗氧化、調節免疫等功效，有利于傷口的治療，因此，制備含有動植物提取物的靜電紡傷口敷料成為近年來的研究熱點。

因蜂蜜具有抗菌、抗氧化等特性，自古以來就有將蜂蜜涂抹在傷口處，加速傷口愈合的記載。Tang等[57]在SA/PVA 紡絲液中加入不同比例的蜂蜜(體積分數分別為5%、10%、15%、20%)制備出的納米纖維膜表面光滑、具有均勻三維結構，且隨著蜂蜜濃度的增加，纖維直徑由(379 ± 65) nm增加至(528 ± 160) nm，納米纖維膜的降解性得到改善，吸水能力下降。抗氧化和抗菌實驗結果表明，制備的納米纖維膜不僅能清除自由基，減少傷口的氧化應激反應，還能抑制細菌生長，且對革蘭氏陽性菌的抑制作用優于革蘭氏陰性菌。此外，MTT結果表明，蜂蜜/SA/PVA納米膜還具有良好的生物相容性，有望廣泛應用于創傷傷口敷料。

黃連是一種藥用植物，其提取物不僅具有抗菌作用，還具有抗氧化和抗炎特性。Jin等[58]以PVA為載體，利用靜電紡絲技術制備了含有不同量黃連根莖提取物(質量分數分別為10%、20%、30%)的納米纖維膜。隨著黃連提取物含量的增加，纖維直徑不斷增加。利用電子顯微鏡觀察發現復合膜具有多孔結構，有利于傷口處的氣體交換、保持潮濕環境。釋藥性和抗菌性能研究結果顯示，載有質量分數分別為10%、20%、30%黃連根莖提取物的納米纖維膜的載藥率高達92%～97%，且在48 h內藥物釋放量分別為66%、91%和74%，復合納米纖維膜對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有較高的抑菌活性，可開發成一款具有抗菌性能的傷口敷料。

3 結束語

靜電紡絲技術由于操作簡單，產品可模擬天然ECM結構，成為制備傷口敷料最具吸引力的技術之一。本文從基質聚合物出發，總結了用于制備靜電紡傷口敷料的天然聚合物與合成聚合物的特點，天然聚合物具有較高的生物相容性，能夠促進傷口處的細胞增值，合成聚合物具有較高的強度，能為傷口提供物理支撐，天然—合成聚合物制備復合納米纖維膜能更好地支持傷口愈合和皮膚再生。此外，本文還總結了抗菌劑、生長因子、天然提取物等幾種常用的功能添加劑，以實現靜電紡傷口敷料在抑制微生物感染、促進組織再生、加快傷口愈合等功能的疊加。添加活性物質實現靜電紡復合納米纖維的多功能化將是未來傷口敷料領域重點研究方向。

雖然目前制備的靜電紡傷口敷料可以滿足多種傷口的愈合需求，但是在應用方面仍然面臨諸多挑戰。首先，靜電紡絲生產效率較低，要不斷優化紡絲條件以適應各種材料的生產，保證不同批次間生產的納米纖維力學性能一致。此外，在納米纖維中加入功能添加劑時，需要克服藥物的爆發性釋放和低釋放性能，同時減少納米纖維中有機溶劑的殘留，向著綠色溶劑甚至無溶劑靜電紡傷口敷料方向發展，以此提升靜電紡傷口敷料的產業應用。