甘氨酸催化合成阿司匹林的工藝研究

◇綏化學院 高繼往 趙大偉

以甘氨酸代替濃硫酸作為反應催化劑，水楊酸與醋酐為原料合成阿司匹林。實驗考察了反應的溫度、配料比、時間及甘氨酸用量等四個因素，并在每個因素中分別選取9個水平進行U9*（94）均勻設計實驗。經過粗制、精制，最終通過產率對比，以此確定最優的合成反應條件，對阿司匹林的合成工藝進行研究。

阿司匹林（Aspirin），又名乙酰水楊酸，阿司匹林又名乙酰水楊酸，它以良好的解熱鎮痛，抗風濕作用解除了無數患者的病痛，使其成為全世界應用最廣泛的藥物之一[1]。傳統的制備方法是以硫酸作為催化劑由水楊酸和乙酸酐或乙酰氯反應制得[2]，但存在的缺點是產率較低，僅為 60%～70%，副反應也比較多，而且使用濃硫酸作為催化劑，不僅會對設備造成一定的腐蝕，還會造成嚴重的環境污染等問題[3]；在反應結束后濃硫酸難以回收，可能會導致產品顏色發生改變而對精制造成很多干擾，增加了生產的成本[4]。

甘氨酸（Glycine）又名氨基乙酸，是天然氨基酸中化學結構最簡單的一種，其結構側鏈位置為一個單氫原子，它的結構簡式為H2N—CH2—COOH，廣泛存在于機體內，能夠參與蛋白質、核苷酸、卟啉及膽鹽等的代謝，在中樞神經系統中作為神經遞質，還具有廣譜的抗炎、免疫調節、細胞保護等作用[5]。隨著人們生活質量的日益提高，其作為一種結構簡單的α氨基酸，目前已經被廣泛地應用于農藥、飼料、日用化工等行業[6]。甘氨酸在人體中作為合成必需氨基酸的氮源，能夠起到有效調節氮平衡作用[7]。用其作為反應催化劑，不僅不會對環境造成污染，避免了濃硫酸的存在導致的設備腐蝕以及操作的不安全等因素，而且還能有效地增強催化效率，提高產品的質量[8]。即便合成得到的最終產物中有殘留的甘氨酸，因其本身是一種天然氨基酸且能夠在人體內起到的多項積極作用的性質，故不會對患者的身體造成損害。比較適合21世紀的綠色合成，經濟環境可持續發展的要求。本實驗運用均勻設計法對甘氨酸作催化劑合成阿司匹林的工藝進行研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

數顯水浴鍋（HH-W600，國立研究所）、真空抽濾機（DL-5C，江西偉銘機械設備有限公司）、紅外光譜儀（USP-4000UV，ULIKE杭州優睞科技）、壓片機（YP-1，天科）、瑪瑙研缽（YXY-01，鈺祥源瑪瑙）、布氏漏斗（RNK，南京瑞尼克科技）、抽濾瓶（4，偉華玻璃）。

1.2 試藥

水楊酸（分析純，天津金匯太亞）、醋酐（分析純，天津市致遠化學試劑有限公司）、甘氨酸（分析純，佛山市南海江順化學制品廠）、無水乙醇（分析純，天津市北聯精細化學品有限公司）、溴化鉀（分析純，成都市聯合化工試劑研究所）。

2 實驗設計及分析

2.1 試驗方法

根據文獻考察[9]，稱取適量水楊酸與醋酐搖勻后，加入一定量甘氨酸混勻，加熱使其完全溶解。邊振搖邊加入冷蒸餾水，立即進行冰浴，待結晶析出進行抽濾得到阿司匹林粗品。將上述所得粗品進行洗滌、抽干、干燥后，加入95%乙醇于水浴上加熱使其溶解，趁熱過濾，加入2.5倍的熱水，冷卻析晶后，減壓抽濾、干燥、稱重，最終得到阿司匹林精品，計算產率。

2.2 反應原理

在甘氨酸作為催化劑的催化作用下，醋酐對水楊酸進行酰化反應得到水楊酸：

2.3 基本工藝

在250mL錐形瓶中稱取加入1.38g的水楊酸，并量取一定量的醋酐，充分搖勻。向混合物中加入一定量的甘氨酸攪勻，置于一定溫度的水浴鍋中加熱一定的時間后，使其反應進行完全，向取出的錐形瓶先滴加1mL冷蒸餾水后，再迅速加入20mL冷蒸餾水，并立即放入冰水浴中。待晶體析出完全后，用布氏漏斗對其進行抽濾，并用少量蒸餾水分兩次洗滌錐形瓶后，再對晶體進行洗滌，抽干、干燥后得到阿司匹林粗品。

將所得阿司匹林粗品放入錐形瓶中，再加入95%乙醇3-4mL，并于水浴上加熱片刻，若發現其仍未溶解完全，可再補加適量的乙醇使其溶解，趁熱過濾，在濾液中加入其體積2.5倍的熱水，放置冷卻析出白色晶體后，用真空泵進行抽濾，干燥后最終得到阿司匹林精品，稱重計算產率。

2.4 單因素考察

（1）反應溫度的單因素考察。在以甘氨酸作為催化劑催化合成阿司匹林的反應中，在不同的溫度條件下，催化劑均會對反應起到不同程度的催化作用，若反應溫度過低會造成反應不完全，而過高的溫度會導致副反應的發生[10]。分別選取60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等九個水平，考察反應溫度對阿司匹林合成工藝的影響。

（2）溶劑配料比的單因素考察。通過對文獻的調查，在其他反應條件一定時，隨著溶劑料液比的增加，所得阿司匹林的產率也會隨之上升，但當其比例達到一定限度時，若再增加其比例，則可能會使部分產品溶解于醋酐，從而使產率呈下降的趨勢[11]。以水楊酸1.38g與醋酐用量為配料比，分別選取醋酐用量為2.0mL、2.5mL、3.0mL、3.5mL、4.0mL、4.5mL、5.0mL、5.5mL、6.0mL等九個水平，考察反應溶劑配料比對阿司匹林合成工藝的影響。

（3）催化劑用量的單因素考察。在反應過程中，產率會隨催化劑用量的增加而逐漸上升，達到一定限度后，若繼續過量的加入催化劑，可能會對反應的逆反應起到催化的作用，從而導致產率下降[12]。甘氨酸為催化劑，催化合成阿司匹林。分別選取甘氨酸用量為0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g等九個水平考察催化劑用量對阿司匹林合成工藝的影響。

（4）反應時間的單因素考察。在化學反應中，反應時間會影響著整個反應產率的高低，在適宜反應時間內，產率可隨反應時間的延長而上升，到達一定限度時，繼續延長反應時間，會造成產物的水解，從而影響產率[13]。以溶劑在水浴中的反應時間為考察對象，選取5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min等九個水平考察反應時間對阿司匹林合成工藝的影響。

2.5 均勻設計實驗

通過單因素試驗考察，分別以反應溫度、溶劑配料比、催化劑用量以及反應時間等4個因素為考察對象，每個因素分別選取9個水平進行研究，設計均勻設計實驗。下表（表1、表2）為U9*（94）均勻設計實驗表。

表1 U9*（94）均勻設計實驗表

表2 U9*（94）合成工藝均勻設計實驗表

通過均勻設計實驗實驗所得最終產率，計算四元一次方程，得出最終數據以及R的平方值：

2.6 驗證實驗

根據均勻設計實驗最終計算所得產率，通過比較1號、2號、3號實驗產率最高，分別選取該三組實驗因素，進行驗證實驗，結果見表3。

表3 驗證實驗表

根據驗證實驗結果，最終可確定以甘氨酸為催化劑合成阿司匹林工藝的最佳反應溫度為60℃、醋酐用量為3.0mL、甘氨酸用量為0.7g、溶劑反應的時間為45min。

3 紅外光譜測定

3.1 阿司匹林樣品紅外粗測

經過紅外等下溴化鉀壓片，將所制成的試樣薄片安置在試樣架上，插入光路，以溴化鉀薄片作為參比，先對樣品薄片進行粗測，透射比要求要超過40%，否需重新壓片。

3.2 阿司匹林樣品紅外光譜

將固定有薄片的樣品池插入光路中，于625-4000cm-1波數范圍內對其進行掃描測繪。最終結果如下圖。

圖1 阿司匹林紅外測定

根據紅外光譜對阿司匹林的紅外吸收特征（圖2）可知，分別有-COOH的特征吸收峰在3300～2500cm-1范圍內，酯基C=O的伸縮振動峰(νc=0)為1758cm-1，羧基—COOH伸縮振動峰（ν-COOH）為1690cm-1，苯環的吸收峰為1604cm-1、1484cm-1，羧基（—COOH）和酯基（—COO）的吸收峰分別為1306cm-1、1185cm-1，苯環鄰位取代的吸收峰為753cm-1，所得譜圖數據基本與阿司匹林紅外吸收標準譜圖相一致。

圖2 阿司匹林紅外吸收特征

3.3 阿司匹林產品檢驗

根據2020版《中國藥典》，精確稱取產品0.4g置于試管中，加入中性乙醇溶液20mL，使其溶解，滴加3滴酚酞指示液，然后用0.1mol/L的氫氧化鈉進行滴定[14]。最終消耗0.1mol/L氫氧化鈉溶液22.10mL，經計算得出，阿司匹林產品的純度為99.56%。

4 結論

通過以甘氨酸作為催化劑、水楊酸與醋酐為原料，催化合成乙酰水楊酸反應應用均勻設計實驗。通過實驗表明：最終產物確定當在60℃時，1.38g水楊酸、3.0mL醋酐與0.7g甘氨酸充分反應45min時，所得的產率最高。

甘氨酸作為一種結構簡單的天然氨基酸，因其高效無毒、價廉易得且不會造成環境污染等特點，而廣泛被應用于多個行業。在催化合成阿司匹林的反應中，與其他催化劑相較，即便有殘留也不會對患者造成危害、無環境污染問題、對設備儀器無腐蝕性、操作過程安全。所得最終產物顏色外觀潔白、沒有水楊酸的殘留、純度高、質量佳、產率高，是其他催化劑所不可比擬的。用其作為合成阿司匹林的催化劑將會有良好的工業及市場前景。