蒙脫石中各物相的定量分析研究*

陳 紅，施 穎，廉向金，黎 萍，楊華承，楊 梅

(1 成都市藥品檢驗研究院，四川 成都 610045；2 四川維奧制藥有限公司，四川 成都 611930)

蒙脫石散為天然蒙脫石(montmorillonite)的微粒粉劑，具有層紋狀結構和非均勻性電荷分布的特點，對消化道內的病毒、病菌及其產生的毒素、氣體等有極強的固定、抑制作用[1]，是一種天然的止瀉藥，可以治療各種機制引起的腹瀉[2-3]。

天然蒙脫石中可能伴有石英、方英石等礦物雜質。方英石(cristobalite)及石英(Quartz)為二氧化硅的礦物多形體，均具有致癌性。IARC(International Agency for Research on Cancer，國際癌癥研究機構)早于1996年10月在IARC的第68卷中宣布：已有充足的證據證明職業暴露吸入的石英和方石英形式的結晶二氧化硅為人類致癌物[4-5]，2005年德國將方英石的致癌類別定為Ⅰ類。

《中國藥典》2020版二部[6]中收載了蒙脫石散質量標準，采用X射線粉末衍射法(XRD)檢測蒙脫石散中的方英石及其他雜質，規定方英石衍射峰的峰高比不得過50%。蒙脫石本身是層狀結構的扁平晶，易產生織構取向，至使各衍射峰間峰高比受樣品制備及礦物形成環境不同而變化，并非是恒定的。方英石與石英雖不呈織構，各衍射峰間相對強度比較恒定，但結晶狀況對衍射峰的峰高的影響顯著，同樣含量，結晶好的樣品峰高比結晶差的樣品可以高得多[7]。方英石峰高除了與方英石含量呈正相關外，還與制樣、方英石本身粒度等息息相關，采用簡單的衍射峰峰高比值法僅能實現對方英石的初步控制，且檢測誤差較大。蒙脫石作為由膨潤土礦經提純加工獲得的礦物藥，受產地和礦脈影響，礦物雜質的數量和含量差異較大。國家標準對蒙脫石散中的晶體雜質礦物，特別是致癌物質方英石缺乏有效的控制，不足以保證產品的安全性和有效性。

因此，有必要開發能準確測定蒙脫石中各物相含量的方法，對蒙脫石散質量進行更嚴格地控制。

蒙脫石中各物相的含量測定，不是通常意義上的主成分含量測定和雜質分析，是相鑒定與相含量分析問題。蒙脫石是充滿平面堆疊位錯的亂層狀結構化合物，除00L衍射外，其它HK0衍射峰均是左側陡升，右測拖長尾的衍射峰，雜質方英石與石英的衍射峰與其完全重疊，如何把各衍射峰確切的分離開來也很困難，尤其是方英石結晶極差，峰型寬化彌散，用峰分離方法，無法與蒙脫石峰準確分離，獲取各自準確的強度值。

多相Rietveld模型定量分析法，從原理上講是利用衍射方法測定多相體系各相豐度的最佳方法[8]。

蒙脫石不能用普通的三維晶體模型來做Rietveld分析，我們采用Ufer理論[9]，把它納入多相三維Rietveld定量分析。研究表明，把Ufer解決亂層序平面缺陷(defects)的微結構模型引入全譜擬合Rietveld分析中，解決了亂層序結構物質與其他物質混合多相體系結構修正與相含量分析問題。分析中蒙脫石(montmorillonite)的晶體結構模型采用A.F.Gualtieri.模型[10]。

本研究采用雜質相(石英、方英石)加入法來驗證方法的準確性。

1 儀器與試劑

型號D8-Advance X射線衍射儀，布魯克；MSA125P電子天平(0.01 mg)，賽多利斯公司；電熱鼓風烘箱，重慶永生實驗儀器廠；磁力攪拌器，常州市億能試驗儀器廠。

石英對照品(編號1878b，結晶度96.73%)，National Institute of Standards and Technology；方英石對照品(編號1879b，結晶度93.98%),National Institute of Standards and Technology；高純蒙脫石(含量為蒙脫石98.5%、石英0.5%、長石0.5%、石膏0.5%),自制；正己烷(AR級)。

2 實驗與結果分析

2.1 方 法

2.1.1 X射線衍射儀測定參數

功率40 kV×40 mA，Cu靶，Kα輻射，掃描范圍：3°～90°(2θ)，步長：0.02°，掃描速度：1秒/步，狹縫：0.6 mm。

2.1.2 樣品制備

取樣品粉末適量，于盛有飽和氯化鈉溶液(相對濕度約75%)的干燥器中放置12 h以上，取出，壓片。

2.1.3 數據處理及分析

Maud軟件(Materials Analysis Using Diffraction， Luca Lutterotti課題組編寫)，全譜擬合Rietveld分析。

2.2 對照品確定

對方英石對照品和石英對照品進行掃描，其衍射圖與標準卡片一致，如圖1所示。

圖1 雜質對照品衍射圖Fig.1 Diffraction pattern of reference impurities

對高純蒙脫石進行Rietveld分析，該樣品中含有少量石英(0.5%)，不含方英石，蒙脫石含量為98.5%，如圖2所示。

圖2 蒙脫石樣品定量分析圖Fig.2 Quantitative analysis diagram of montmorillonitesample

2.3 方法驗證

2.3.1 專屬性

對蒙脫石、方英石、石英混合樣品進行掃描，衍射圖中方英石最強峰(2θ約22.0°)和石英次強峰(2θ約20.86°)與蒙脫石次強特征峰(2θ約19.81°)可清晰區分，如圖3所示，本法專屬性良好。

圖3 混合樣品衍射圖Fig.3 Diffraction pattern of the mixed sample

2.3.2 檢測限和線性關系考察

稱取適量的蒙脫石樣品、石英、方英石分別制成含石英、方英石分別為10%、5%、3%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、0.05%的蒙脫石混合樣品(質量百分比，忽略蒙脫石中已含有其它物相的量)，依次加入4倍體積正己烷，磁力攪拌30 min后，靜置，棄上清夜，沉淀于105 ℃下干燥，用瑪瑙研缽研細混勻后，取粉末適量，于盛有飽和氯化鈉溶液(相對濕度約75%)的干燥器中放置12 h以上，取出，壓片，依法進行掃描，衍射圖如圖4所示。

圖4 混合樣品的衍射圖Fig.4 Diffraction pattern of the mixed samples

0.05%混合樣品中方英石特征最強峰(2θ約為22.0°)出峰明顯，但無法帶入計算，方英石檢測限為0.05%，如圖5所示。

圖5 混合樣品衍射圖—方英石檢測限Fig.5 Diffraction pattern of the mixed sample-the LOD of cristobalite

以雜質加入量為橫坐標，經Rietveld分析得出的計算值為縱坐標，繪制標準曲線，結果見表1。

表1 方英石和石英的線性與范圍Table 1 Linearities and rangesofcristobalite and α-quartz

結果表明，方英石在百分含量0.1%～10%、石英在百分含量0.4%～10.4%范圍內線性關系良好。

2.3.3 重復性與中間精密度

照2.3.2項下的方法，平行制備6份含石英、方英石分別為0.1%、1.0%、5.0%的蒙脫石混合樣品，依法測定，結果見表2所示。

表2 重復性試驗結果Table 2 The results of repeatability

由另一名實驗人員以相同的方式制備樣品進行測定，計算12份樣品測得結果的RSD，結果見表3所示。

表3 中間精密度試驗結果(n=12)Table 3 The results of intermediate precision test(n=12)

結果表明，該方法重復性和中間精密度均良好。

2.3.4 準確度

由2.3.3項下實驗結果可計算石英和方英石的回收率，結果見表4所示。

表4 石英和方英石的回收率(n=12)Table 4 The recoveries of quartz and cristobalite(n=12)

續表4

2.4 樣品測定

對通過一致性評價的市售品蒙脫石散和地產化蒙脫石散進行Rietveld分析，結果見表5。

表5 市售蒙脫石散Rietveld分析結果Table 5 Rietveld analysis results of commercial montmorillonite (%)

續表5

3 結 論

3.1 方法準確性討論

蒙脫石極具引濕性，在配制重復性樣品時，蒙脫石在相對濕度為75%的干燥器中多飽和了約1周時間，其水分含量上升，其余樣品實際加入量比理論量偏大，實驗結果與實際情況一致，進一步說明該方法的有效性和準確性。

3.2 相關結論

采用多相Rietveld分析法，能有效的對蒙脫石中各物相進行定量分析。采用此方法對通過一致性評價的市售品蒙脫石散和地產化蒙脫石散進行分析，發現地產化蒙脫石散及絕大部分市售品蒙脫石散均含有方英石，同時各產品蒙脫石成分含量差異較大。采用該方法能進一步準確測定制劑中蒙脫石的實際含量，并對關鍵雜質進行定量分析，有利于蒙脫石相關制劑質量水平的進一步提升。

3.3 方法開發意義

近年大量研究已經證明方英石及石英具有吸入致癌性，一些研究也表明SiO2粉塵還有遺傳毒性。蒙脫石散臨床應用顯示小兒為蒙脫石制劑的主要使用人群，其含有致癌物方英石對兒童用藥的危害不容忽視，因此有必要進一步收緊蒙脫石制劑中雜質方英石的限度，制劑中不含有方英石為最優選項。此方法為提升蒙脫石及其制劑質量控制水平提供了一個新的思路。