不同劑量肺表面活性物質治療早產兒呼吸窘迫綜合征療效及對氧合功能的影響分析

李遠珍 廣西平南縣人民醫院新生兒科 537300

新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)是新生兒科常見危重疾病，多見于早產兒，尤其是極低出生體重兒發病率極高，其主要形成原因是早產兒肺部發育不良導致其體內肺表面活性物質(Pulmonary surfactant,PS)分泌不足，進而引起肺泡萎陷[1]。故對確診為NRDS的新生兒給予有效的急救措施，對改善患兒預后，降低病死率具有重要意義。早期補充外源性PS治療NRDS已成為兒科醫師共識。外源性PS主要分為人工合成和天然動物源性兩類，其中人工合成PS由于不含有PS結合蛋白，副作用相對較多，故臨床治療中多采用天然動物源性PS，但用藥劑量臨床尚缺乏統一標準[2-3]。鑒于此，本文選取76例NRDS患兒為觀察對象，分別給予不同劑量PS治療，旨在探討大劑量PS治療NRDS的治療療效及安全性，為臨床合理用藥提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年10月本院收治的NRDS患兒76例，根據治療劑量不同分為低劑量組(n=38)和高劑量組(n=38)。低劑量組：男21例，女17例；胎齡29～36周，平均胎齡(33.15±0.50)周；出生體質量960～2 230g，平均出生體質量(1 560±245)g；分娩方式：剖宮產31例，陰道分娩7例。高劑量組：男23例，女15例；胎齡28～36周，平均胎齡(32.95±0.50)周；出生體質量980～2 150g，平均出生體質量(1 520±220)g；分娩方式：剖宮產29例，陰道分娩9例。兩組患兒一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)均符合NRDS臨床診斷標準[4]，且經X線等檢查確診；(2)胎齡<37周早產兒；(3)患兒家屬知情，并簽署同意書。排除標準：(1)羊水吸入、肺炎引起的呼吸窘迫；(2)先天性畸形、染色體異常患兒；(3)多胎妊娠或產婦合并嚴重感染者；(4)自身原因中途退出研究者。

1.2 治療方法 兩組均給予常規支持療法，如保溫箱保暖、加強營養支持、抗感染，呼吸機輔助通氣等。在此基礎上，低劑量組給予PS(固爾蘇，意大利Chiesi公司，國藥準字：H20030598)100mg/kg治療，高劑量組給予PS 200mg/kg治療。給藥方法：給藥前，清理患兒口腔及呼吸道分泌物，給予氣管插管，將PS加溫至37℃，用5ml無菌注射器將PS藥液經氣管插管推入導管內，給藥過程中氣囊持續加壓給氧，使藥物均勻分布在肺組織內，若無特殊情況，給藥6h內避免翻身拍背或吸痰。

1.3 觀察指標 (1)療效判定：參照文獻[5]標準分為顯效：呼吸困難、三凹征等癥狀消失，經皮血氧飽和度(SPO2)>90%，X線檢查示雙肺紋理清晰；有效：呼吸困難、三凹征等癥狀較治療前改善，SPO2維持85%～90%，X線檢查示異常陰影改善；無效：癥狀無改善，甚至加重。治療總有效率=顯效率+有效率。(2)氧合功能指標：分別于治療前、治療12h、24h采用美國Bio-Rad公司生產的GEM3500型血氣分析儀記錄兩組患兒動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、pH值及吸入氧濃度(FiO2)的變化情況，并計算氧合指數(PaO2/FiO2)。(3)比較兩組機械通氣時間、氧療時間、住院時間。(4)血清炎癥因子：分別于治療前、治療3d后采集兩組患兒靜脈血3ml，抗凝處理后，以離心半徑10cm，頻率：3 500r/min，離心10～15min，取上清于-80℃冰箱保存；采用ELISA法檢測Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)、巨噬細胞移動抑制因子-1(MIF-1)和高遷移率族蛋白1(HMGB-1)，試劑盒均購自Abcam公司，操作嚴格按照試劑盒說明進行。(5)記錄兩組并發癥發生情況。

2 結果

2.1 兩組療效比較 高劑量組治療總有效率為94.74%，高于低劑量組的76.32%(χ2=5.208，P=0.022<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后血氣指標及氧合指數比較 治療前，兩組PaO2、PaCO2、pH及PaO2/FiO2水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療12h、24h后，兩組PaO2、pH、PaO2/FiO2較治療前升高，PaCO2較治療前降低；且高劑量組PaO2、pH、PaO2/FiO2高于同期低劑量組，PaCO2低于同期低劑量組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血氣指標及氧合指數比較

2.3 兩組治療時間比較 高劑量組機械通氣時間、氧療時間及住院時間均短于低劑量組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療時間比較

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前兩組患兒血清KL-6、MIF-1、HMGB-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3d后，兩組血清KL-6、MIF-1、HMGB-1水平均較治療前降低，且高劑量組低于低劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 兩組并發癥發生率比較 高劑量組患兒出現呼吸機相關肺炎2例、氣胸2例、顱內出血1例，并發癥總發生率為13.16%(5/38)；低劑量組出現呼吸機相關肺炎4例、氣胸3例、顱內出血2例、肺出血1例，并發癥總發生率為26.32%(10/38)；高劑量組并發癥總發生率低于低劑量組(χ2=4.156，P=0.041)。

3 討論

NRDS是一種由多種因素引起的以肺泡毛細血管損傷及頑固性低氧血癥為特征的危重疾病，是導致早產兒死亡的重要原因。目前，NRDS的發病機制尚未完全闡明，多數學者考慮主要與剖宮產、感染、妊娠期糖尿病等多種因素引起先天性PS缺乏及內源性PS分泌異常有關[6-7]。文獻資料顯示，NRDS發病率與胎齡呈負相關，其中胎齡30～31周發病率約為25%，胎齡≤28周，發病率高達50%[8]。以往臨床多采用機械輔助通氣與常規支持療法治療NRDS，雖能在一定程度上改善患兒肺通氣、換氣功能，但治療較局限，預后不佳。

近年來，隨著臨床研究的不斷深入，采用PS代替機械通氣治療NRDS具有顯著的療效。PS是一種動物源性脂蛋白提取物，可調節肺泡表面張力，增加肺泡穩定性，有利于維持不同大小肺泡回縮力平衡，避免肺功能順應性失衡[9]。但目前，臨床關于PS用藥劑量尚無統計標準，我國最新《早產兒呼吸窘迫綜合征早期防治專家共識》[4]中根據臨床表現及PS種類推薦，使用劑量為70～200mg/kg。既往臨床研究普遍認為，大劑量PS治療NRDS效果優于小劑量，如朱影等[10]對79例NRDS患兒給予小劑量PS(100mg/kg)治療，對82例NRDS患兒給予大劑量PS(200mg/kg)治療，結果顯示，大劑量PS治療組需氧濃度、輔助通氣時間及住院時間均較小劑量組減少。閆燕等[11]用大劑量PS(200mg/kg)治療25例NRDS患兒，給藥1h后FiO2、PaCO2、PaO2/FiO2較給藥前明顯降低，且低于同期小劑量PS(100mg/kg)治療組，差異具有統計學意義(均P<0.05)，提示大劑量PS的臨床效果優于小劑量。馬紅茹等[12]的研究證實，200mg/kg PS是治療NRDS最佳初始劑量，可改善NRDS患兒肺通氣及氧合功能，降低病死率。

本文結合臨床治療經驗，在常規治療基礎上，給予高劑量組患兒大劑量PS(200mg/kg)治療，低劑量組給予常規劑量PS(100mg/kg)治療，結果顯示，高劑量組治療總有效率高于低劑量組，機械通氣時間、氧療時間、住院時間均明顯短于低劑量組(均P<0.05)；治療后，高劑量組血氣分析指標、氧合指數均較低劑量組明顯改善(均P<0.05)，與既往研究報道一致。提示大劑量PS可明顯改善NRDS患兒臨床癥狀及肺功能，提高治療效果。分析其原因可能是，呼吸過程中，外源性PS容易被肺組織滲液滅活重新出現低氧，而大劑量吸入PS后藥效增強且持久，可促進肺泡表面活性物質合成及分泌，增加肺順應性，調節肺泡表面張力，防止肺泡萎縮，從而改善肺通氣、換氣功能。KL-6是一種多肽類物質，可用于判斷肺泡上皮細胞受損程度。研究表明，血清KL-6表達水平與PaO2/FiO2密切相關[13]。MIF-1參與T細胞增殖過程，可通過抑制單核巨噬細胞遷移作用，激活并促進腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6等多種炎性因子表達，從而引起肺泡細胞損傷。HMGB-1是一種促炎因子，具有多種生物學效應，當肺泡表面細胞損傷或壞死時，核內HMGB1可釋放至胞外誘導炎性介質釋放，從而促進炎癥反應向遠處轉移[14]。本文結果顯示，治療3d后，高劑量組患兒血清KL-6、MIF-1、HMGB-1水平均低于低劑量組(均P<0.05)，提示大劑量PS可減輕機體炎癥反應，緩解肺泡細胞損傷程度。另外，本文結果還顯示，高劑量組并發癥總發生率低于低劑量組(P<0.05)，提示大劑量PS治療NRDS安全性良好，能降低并發癥發生風險。這一結果可能與大劑量PS治療縮短了機械通氣時間，降低有創操作及細菌侵入引發感染有關。

綜上所述，大劑量PS治療NRDS療效確切，能有效改善患兒肺通氣、換氣功能，抑制機體炎癥反應，并能降低臨床并發癥的發生率。本研究尚存在一些不足，如:納入樣本量較少，且均來源于同一家醫院，結果可能存在一定偏差；未對大劑量PS治療NRDS的經濟價值進行評估。今后需繼續收集病例進行大數據分析，進一步證實上述結論。