DEB-TACE在肝癌介入治療中的有效性及安全性分析

李 福 王素平 張 敏 山東省單縣東大醫院消化內科 274300

原發性肝癌(HCC)是惡性程度較高的腫瘤之一，由于HCC早期發病時癥狀隱匿，多數患者確診時已處于中晚期，失去了手術切除的最佳時機，因而經導管肝動脈化療栓塞術(TACE)成為首選的治療方式。TACE治療HCC的理論依據是經過肝動脈注入化療藥物，到達腫瘤部位，一方面通過栓塞腫瘤細胞的供血動脈使其失去養分來源，另一方面通過化療藥物對腫瘤細胞的直接殺傷作用，導致腫瘤細胞壞死[1]。近年來，在嘗試提高TACE的療效并減低其不良反應過程中，引進了新技術DEB-TACE，理論是通過載藥微球系統延長化療藥物與腫瘤細胞的作用時間，并減少其釋放入血，降低副損傷，目前DEB-TACE技術已被應用于臨床，但具體療效國內報道較少。基于此，本文選擇傳統TACE法作為對照，分析DEB-TACE在治療HCC方面的效果和安全性，旨在為新技術的普及提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2020年3月我院收治的84例HCC患者為觀察對象，均經臨床、影像學、病理確診。按治療方法不同分為觀察組和對照組，每組42例，觀察組中男30例，女12例；年齡31～67(55.3±6.1)歲；腫瘤分期：Ⅲ期 32例， Ⅳ期 10例；Child-Pugh分級：A級30例，B級12例；單發腫瘤直徑3.9～12.6(6.9±2.1)cm；肝內轉移18例，遠處轉移7例。對照組中男31例，女11例；年齡34～64(53.9±5.8)歲；腫瘤分期：Ⅲ期 34例， Ⅳ期 8例；Child-Pugh分級：A級32例，B級10例；單發腫瘤直徑3.2～11.7(6.5±1.7)cm；肝內轉移17例，遠處轉移6例。兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：原發病灶不能切除；肝動脈、門靜脈未受侵襲；預計生存時間>3個月；排除標準： Child-Pugh C級；癌灶占據肝臟50%以上；門體分流；無法糾正的凝血功能異常、血液病；其他重要器官功能障礙；嚴重感染；手術禁忌。

1.2 治療方法 對照組采取傳統TACE治療：常規Seldinger法穿刺股動脈，行腹腔干及腸系膜上動脈造影，了解腫瘤大小、形態、部位、門靜脈及腫瘤供血動脈情況，將化療藥物與30ml碘化油配成的混懸液，經微導管超選擇置入腫瘤供血動脈進行栓塞治療，待碘油沉積良好后拔管。化療藥物選擇：原發性肝癌均加載表柔比星50～100mg(根據60mg每體表面積的平方計算)，轉移性肝癌均加載伊立替康100mg。觀察組采用DEB-TACE技術：化療藥物及穿刺方法同對照組，將化療藥物溶解后加入CalliSpheres載藥脂微球靜置30min以上，將微導管超選插至腫瘤供血動脈， 經導管以1ml/min速度緩慢注入CalliSpheres載藥脂微球與化療藥進行栓塞，再次造影觀察腫瘤染色情況，直至染色消失后拔管加壓止血，術后常規行抗感染、保肝、對癥治療，化療周期根據病灶情況，一般間隔6～8周。

1.3 觀察指標 (1)比較治療前及治療1個月AST、ALT、AFP、TBIL、ALB以及Child-Pugh評分；(2)比較治療前及治療1個月bFGF、VEGF水平及MVD值，MVD值檢測方法：在低倍鏡下選取三個腫瘤血管密集區，在200倍鏡下對三個區染色微血管進行計數，取平均值；(3)疾病控制率：2個化療周期后按WHO修訂的實體瘤療效評價標準(mRECIST)統計完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)例數，疾病控制率=CR+PR+SD/總例數×100%；1年生存率=術后12個月存活例數/總例數×100%；(4)并發癥及不良反應：記錄術后栓塞綜合征、腹水形成及化療藥相關不良反應(腹痛、骨髓抑制等)發生情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后相關指標比較 治療前，兩組相關指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組ALT、AST、ALB水平高于治療前，AFP、TBIL水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組ALT、AFP、TBIL水平及Child-Pugh評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后相關指標比較

2.2 兩組治療前后腫瘤血管指標比較 治療前，兩組患者腫瘤血管指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者bFGF、VEGF水平及MVD值均顯著低于治療前及同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤血管指標比較

2.3 兩組患者疾病控制率及1年生存率比較 連續化療2個周期，觀察組與對照組患者疾病控制率分別為 83.3%和61.9%，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組與對照組1年生存率分別為53.4%和42.9%，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者疾病控制率及1年生存率比較[n(%)]

2.4 兩組術后并發癥及不良反應比較 觀察組化療相關不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組術后并發癥及不良反應比較[n(%)]

3 討論

HCC起病隱匿、病情進展迅速、癌細胞浸潤能力強，是惡性程度較高的腫瘤類型之一。HCC發病早期無特異性癥狀，確診時往往已處于中晚期，單純手術切除無法達到臨床緩解，甚至多數患者已失去了手術治療機會[2]。TACE治療中晚期HCC的效果已得到臨床的廣泛認可，目前已被列入歐洲肝病協會(EASL)和美國肝病協會(AASLD)中晚期HCC推薦治療方法[3]。

傳統TACE采用碘油與化療藥物混合進行栓塞治療，碘油作為一種脂性造影劑，能夠暫時栓塞腫瘤血管，并可攜帶化療藥物與腫瘤組織密切結合，從而協助其殺滅腫瘤細胞。但存在兩個重要缺陷：首先，碘油在腫瘤實質不均勻沉積可使局部癌細胞“逃脫”化療藥物的攻擊，成為腫瘤復發和轉移的“火種”[4]；其次，碘油是脂質，運載水溶性化療藥物會使藥物迅速釋放至全身循環系統，從而降低藥物的局部作用效果并加重全身不良反應。DEB-TACE是基于傳統TACE的上述兩種缺陷而引進的新技術，通過高分子材料——載藥微球加載所需劑量化療藥物，包裹吸附藥物呈微球狀，使其在循環系統中免遭破壞，并與細胞密切貼合，控制性的持續釋放藥物，盡量延長藥物與腫瘤作用時間并減少其釋放入血[5-6]。一項前瞻性隨機對照試驗顯示，HepaSphere載藥微球可顯著降低化療藥物血藥濃度，延長化療藥物反應時間，與傳統TACE相比具有較高的腫瘤反應率和安全性。國內學者劉金采取國產新型CalliSpheres載藥微球載藥治療12例HCC，臨床緩解率達83.3%，1年和2年生存率分別為66.7%和41.7%[7]。

本文結果顯示，觀察組治療1個月bFGF、VEGF水平及MVD值均較治療前和對照組降低，差異有統計學意義(P<0.05)。VEGF是高特異性血管生成因子，可作用于血管內皮細胞使其增殖并重建，新生微血管形成后，bFGF又可破壞其基底膜和屏障功能，為腫瘤細胞侵襲和轉移創造條件[8]，二者與MVD值在DEB-TACE術后顯著降低，說明CalliSpheres載藥微球聯合TACE通過抑制bFGF和VEGF表達、降低腫瘤微血管密度、進一步減少癌細胞血供的方式殺傷腫瘤細胞，且一定程度的抑制其轉移。觀察組治療1個月血清肝酶、白蛋白、膽紅素、腫瘤標志物等指標較治療前和對照組均有不同程度的改善，2個化療周期臨床控制率高達83.3%，高于對照組的61.9%，進一步證實了DEB-TACE殺傷腫瘤細胞的效果優于傳統TACE。但兩組患者的1年生存率差異無統計學意義(P>0.05)，說明栓塞術雖然可以短期抑制腫瘤細胞生長，但對遠期腫瘤復發的作用不大，這也是TACE不能代替手術切除作為HCC的首選治療方法的主要原因[9]。除了臨床控制率方面，與傳統TACE相比，DEB-TACE另一項優勢是藥物不良反應方面。本文中觀察組藥物不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，與載藥微球控制下，外周循環血藥濃度降低有關。根據載藥微球的超選擇特性，術中應注意選擇腫瘤直接供血動脈，避免正常供血動脈的誤栓造成肝細胞副損傷[10]。

綜上所述，CalliSpheres 載藥微球聯合TACE治療HCC能提高臨床緩解率，減少化療藥物不良反應，具有推廣價值。