sCD146和NT-proBNP在腹膜透析患者水負荷評估中的作用*

楊 林 王佩佩 李阿芳 張 蓓 竇艷娜

鄭州大學第一附屬醫院 1 小兒外科 2 腎臟內科，河南省鄭州市 450000

腹膜透析(Peritoneal dialysis,PD)是終末期腎臟病(End stage renal disease,ESRD)患者替代治療的方法之一。腹膜透析治療具有相對安全方便、可居家治療、保護血管資源的優點[1]。然而，容量超負荷在PD患者中普遍存在，比例為70.8%～87.5%，此與PD患者殘余腎功能喪失、左心室肥厚、心血管事件和死亡相關[2-4]。

CD146是1987發現的一種存在人類黑色素細胞瘤細胞瘤中的一種黏附分子，存在于血管內皮細胞的細胞間連接部分，可以控制血管的滲透性和完整性。其可溶性形式CD146(soluble CD146)來自CD146細胞脫落的細胞外部分。目前已有許多研究表明，sCD146是內皮細胞損傷的標志，也是體循環淤血的生物標志[5-6]。目前鮮有sCD146與PD患者容量負荷關系的研究。氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)是心室拉伸或缺血時釋放的一種生物標記物，在終末期腎臟病患者中，NT-proBNP>15 000pg/ml可使心血管死亡率增加5.95倍[7]。Carlo C等在68例PD患者中發現，BNP與PD患者的水負荷狀態相關，但Carlos AG的研究發現BNP與PD患者的臨床水負荷狀態并沒有很好的相關性[8-9]。因此，NT-proBNP在評估透析患者水負荷的狀態中是否有效仍存在爭議。

筆者使用生物電阻抗法測定PD患者的容量負荷狀態，同時測定sCD146和NT-proBNP水平，評估這兩個生物標志物在腹膜透析患者水負荷狀態中的作用。報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用橫斷面研究，篩選2018年9月—2019年6月我院住院復查的規律PD患者48例，設為PD組。入選標準：(1)年齡>18歲；(2)規律持續非臥床腹膜透析(CAPD)3個月以上；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)近1周內急性疾病發作史，合并腫瘤及其他自身免疫疾病；(2) 截肢、體內有金屬植入物。另外納入健康人30例作為對照組。入選標準：(1)年齡>18歲；(2)健康體檢結果未見異常者；(3)簽署知情同意書。本研究通過鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準(倫理批號：2018-KY-36)。兩組在男性比例(60.0% VS 52.1%，P>0.05)、年齡[(44.2±11.6)歲 VS (47.6±10.2)歲,P>0.05]和體重指數(BMI)[(24.9±4.3) VS (23.5±4.6),P>0.05]方面無統計學差異。

1.2 收集資料 收集PD組患者檢驗資料，如血尿素氮(Blood urine nitrogen,BUN)、肌酐(Creatinine,Cr)、估計的腎小球濾過率(eGFR)、NT-proBNP、血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、白細胞(White blood cells，WBC)、紅細胞分布寬度(Red blood cell distribution width，RDW)、白蛋白、尿量等。

1.3 電阻抗測量和血標本收集 對照組：使用Xitro4200多頻生物電阻抗儀和電極片全身法測量晨起空腹時50kHz下的電阻、電抗，測量身高與體重，經肘靜脈抽血用于檢測sCD146濃度和NT-proBNP濃度，以及其他檢驗指標測量。PD組患者：早晨8點放空腹透液后保持干腹并禁止飲食，4h后測量身高、體重與電阻抗，抽取肘靜脈血(用于檢測sCD146濃度、NT-proBNP濃度以及其他檢驗指標)，之后開始行持續不臥床腹膜透析，腹透液留腹4h后放空，再次測量透后體重與電阻抗，抽血待測并記錄超濾量、目前每日尿量。所有抽取的血液標本4℃條件下及時運送至我院生物樣本庫中心，低溫離心取血漿儲存于-80℃冰箱中。

1.4 計算容量負荷 依據文獻中的公式[10-11]計算身體總水量(Total body water,TBW)、細胞外液量(Extracellular fluid volume,ECV)、細胞內液量(Intracellular fluid volume,ECV)和體內多余水量(Mexf)。Mexf的正常值為-1L～+1L，PD組患者被分為水負荷過多組(Mexf≥+1L)、水負荷正常組(-1L≤Mexf<+1L)和水負荷過少組(Mexf<-1L)。

1.5 血漿sCD146濃度和NT-proBNP檢測 采用人sCD146試劑盒(法國Biocytex公司)，在我院中心實驗室使用ELISA法測sCD146濃度的血漿濃度；在我院心內實驗室使用ELISA法測定血漿NT-proBNP濃度，使用氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒(電化學發光法，羅氏診斷公司)。

2 結果

2.1 PD組與對照組sCD146、NT-proBNP水平比較 PD組的sCD146水平[(612.5±271.6)ng/ml VS (443.0±93.6)ng/ml,P<0.05]和NT-proBNP水平[17 836.5(5 608.5,35 000.0)pg/ml VS 22.0(12.5,67.0)pg/ml，P<0.05]明顯高于正常組，PD組的血白蛋白水平明顯低于正常組[32.4(29.4,35.9)g/L VS 48.10(45.5,49.9)g/L,P<0.05]。

2.2 PD組中不同水負荷狀態亞組的臨床指標分析 在PD組中，水負荷過多組有36例(75%)，水負荷正常組有12例(25%)，無水負荷過少患者。與水負荷正常組相比，水負荷過多組患者血漿sCD146水平有升高趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。水負荷過多組患者的透析齡低于水負荷正常組(P<0.05)。水負荷過多組患者的NT-proBNP水平、血肌酐和體內多余水明顯高于水負荷正常組(P<0.05)；電阻明顯低于水負荷正常組(P<0.05)。而兩組之間性別比例、年齡、體重指數、血紅蛋白、白蛋白、血鉀、血磷、PTH、收縮壓、電抗、ECV、ICV、TBW指標無統計學差異 (P>0.05)。見表1。

表1 兩組腹膜透析患者一般資料及臨床指標比較

2.3 PD患者sCD146水平和NT-proBNP對診斷水負荷狀態的ROC曲線分析 PD患者的sCD146、NT-proBNP水平對診斷PD患者水負荷過多的曲線下面積(AUC)0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05),0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)，見圖1、2。sCD146的最佳截斷值為720.8ng/ml (敏感性36.1%, 特異性91.7%),NT-proBNP的最佳截斷值為12 852pg/ml(敏感性69.4%, 特異性75.0%)。

圖1 sCD146水平對PD患者診斷水負荷狀態的ROC曲線分析

圖2 NT-proBNP對PD患者診斷水負荷狀態的ROC曲線分析

2.4 PD患者血漿sCD146和NT-proBNP水平與臨床檢驗指標的相關性分析 Spearman相關性分析顯示，PD患者血漿sCD146水平與年齡、血肌酐和高密度脂蛋白正相關，與尿量、eGFR、血白蛋白和血紅蛋白呈負相關。但是血sCD146濃度與水負荷狀態相關指標ECV、TBW和Mexf均沒有明顯相關性(P>0.05) 。NT-proBNP水平與ECV、Mexf、血肌酐中度正相關，與透析齡輕度正相關；與電阻、白蛋白和血紅蛋白呈負相關 (P<0.05)。見表2。

表2 PD患者血漿sCD146和NT-proBNP水平與臨床檢驗指標的相關性分析

3 討論

本研究中，水負荷超載的PD患者比例達75%，存在顯性水腫的患者有63%，此研究與既往研究一致，2017年Bernardo等人對發生PD的患者進行基線和1年隨訪評估的關于水負荷狀態的前瞻性觀察研究，61例患者納入基線評估，其中19例進行了1年隨訪評估,67.2%為液體超載[12]。可見容量管理欠佳在PD患者中普遍存在。

與正常人相比，PD患者的sCD146濃度高于正常人，與以往研究一致[13-14]，可能與ESRD透析患者體內慢性微炎癥狀態且存在內皮功能障礙有關。

PD患者的血白蛋白水平低于正常人，低白蛋白血癥在PD中發生率為66.7%，一方面，這可能由于PD患者存在一定的殘腎功能, 蛋白隨尿液流失一部分，而且部分血清蛋白也會隨著腹透液流失[15]；另一方面，這可能與患者長期營養不良有關，而低蛋白血癥又會導致PD患者容量超載[16]，高容量狀態或容量負荷增加是低白蛋白血癥發生的主要危險因素之一[17],可見低蛋白血癥與容量負荷超載兩者相互影響。

本研究發現水負荷過多組的PD患者的sCD146水平比水負荷正常組有升高趨勢，但差異無統計學意義，而NT-ProBNP水平確明顯高于水負荷正常組，而且sCD146、NT-proBNP濃度對診斷PD患者水負荷過多的曲線下面積(AUC)分別是0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05)和0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)。可以看到，sCD146水平在PD患者水負荷評估中的AUC面積0.63與既往的血液透析患者的研究結果也基本一致，我課題組為0.78[12]，MattiaArrigo等的AUC面積為0.72[18]，說明sCD146水平可以評估腹透患者的水負荷狀態。但是其AUC面積低于NT-ProBNP水平，說明NT-proBNP水平在PD患者水負荷狀態評估中有更好的敏感性，但特異性基本一致。

本研究發現，PD患者的血漿sCD146水平與血白蛋白呈負相關，這在以往研究中未見相似報道。根據既往文獻，低白蛋白血癥是營養不良—炎癥—動脈硬化綜合征發生的相關因素[19]，有文獻證實頸動脈粥樣硬化患者血清sCD146水平明顯高于健康對照者, sCD146促進動脈粥樣硬化進展[20]，早在2013年就有學者指出sCD146水平可用于早期識別動脈粥樣硬化的高危1型糖尿病患者[21]。因此本研究中，筆者推測低白蛋白血癥的存在有可能促進了PD患者動脈硬化，進而使sCD146水平升高。另外，本研究還發現PD前后血漿sCD146與目前尿量均有較強的負相關性，這表明殘余腎功能較好的患者sCD146更低。

本研究還表明，PD患者的血漿NT-proBNP濃度遠遠高于健康人，與既往研究一致[22]。進一步分析了血漿NT-proBNP濃度與容量負荷和臨床指標的相關性，發現血漿NT-proBNP濃度與ECV和Mexf呈正相關，而與eGFR具有較強的負相關性，這與既往研究一致[23]，提示在CAPD中，NT-proBNP與患者水負荷具有相關性。當殘余腎功能下降、每日尿量減少時，水分排出障礙，患者水負荷增加，進而使NT-proBNP的水平升高。

總之，sCD146可以在腹膜透析患者水負荷狀態的評估中發揮一定作用，而NT-proBNP與患者體內多余水量則有較強的相關性，提示在CAPD患者中，NT-proBNP或許是PD患者評估容量負荷更良好的指標，為臨床評估容量負荷提供參考。本研究也有一些不足之處。本研究是單中心的橫斷面研究，未進行多中心驗證。