Caspr2抗體相關性非典型帕金森綜合征1例報告

李 歡， 于向明

接觸素相關蛋白 2(contactin-associated protein-like 2，Caspr2)是一種廣泛表達于中樞及周圍神經系統的細胞膜蛋白，參與神經髓鞘的穩定性，Caspr2抗體可導致認知功能障礙、神經性肌強直、運動障礙、自主神經功能障礙、邊緣葉腦炎、癲癇、失眠等臨床表現[1]。非典型帕金森綜合征(Atypical Parkinsonism，AP)是一種類似帕金森病表現，具有運動遲緩、肌強直、震顫、睡眠障礙和對美多芭藥物無反應性差等特點，包括多系統萎縮(MSA)、進行性核上性麻痹(PSP)、皮質基底節變性(CBD)[2]。檢索文獻發現Caspr2導致的非典型帕金森綜合征國內外罕見報道，現將筆者收治1例臨床確診病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，57歲。因“驚嚇后右側肢體不自主抖動6 y，加重5 d”入院。患者6 y前走夜路時受到驚嚇，次日晨起后出現右側肢體不自主抖動，靜止時抖動明顯，活動后抖動減弱，無起步、翻身困難，走路無前沖步態，無肌肉壓痛，無意識喪失、肢體抽搐及二便失禁，就診于當地醫院，診斷為帕金森病，給予美多芭等藥物治療，右側肢體不自主抖動無明顯改善，情緒激動時右側肢體抖動加重，嚴重時影響行走及生活，心情平復后癥狀可逐漸好轉。6 y來持續口服美多芭藥物治療。5 d前患者情緒激動后上述癥狀加重，肢體抖動不見好轉，為求診治來我院就診。既往有失眠史3 y，入睡困難伴早醒，未口服藥物治療。尿頻、便秘癥狀3 y，未系統診治。無食物、藥物中毒及輸血史。內科查體：臥位血壓130/75 mmHg，立位血壓119/68 mmHg。神經系統查體：神志清，精神好，高級智能正常，無嗅覺減退，無面具臉，顱神經查體未見明顯異常，四肢肌力V級，四肢肌張力偏高，右上肢可見齒輪樣強直，可見靜止性震顫，四肢腱反射活躍，余神經系統查體未見明顯異常。顱腦MRI可見顱內多發缺血灶。顱腦SWAN可見雙側殼核低密度，雙側黑質燕尾征消失(見圖1)。肛周肌電圖可見運動單位時限增寬、波幅增高、多相波增多，伴衛星電位的增多。腦電圖、肺部及胸腺CT均未見異常。檢驗結果：血生化、血常規、尿、便常規無異常；風濕免疫病抗體陰性；腦脊液壓力：135 mmH2O，腦脊液常規、生化正常；血清自身免疫性腦炎抗體譜：抗Caspr2抗體1∶32；抗D2R抗體、抗LGI1抗體、抗NMDA抗體、抗AMPA抗體均為陰性。腦脊液自身免疫性腦炎抗體譜陰性。副腫瘤抗體譜陰性。給予給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1000 mg/d(3 d)，后階梯式減量至小劑量激素維持治療，患者右側肢體抖動及失眠癥狀較入院改善。因患者家庭經濟原因，未給予免疫球蛋白治療。出院后半年電話隨訪，患者自行停用激素治療，癥狀再次加重。

圖1 患者顱腦磁敏感加權成像(SWAN)序列：可見雙側殼核低密度(A)，雙側黑質“燕尾征”消失(B)

2 討 論

Caspr2抗體引起的臨床癥狀常見的為神經性肌強直、Morvan綜合征、邊緣葉腦炎等，以AP起病的病例罕見。Sudheeran Kannoth等[3，4]2016年首先報道了3例Caspr2抗體相關性AP，并提出了自身免疫性非典型帕金森綜合征的診斷標準：(1)存在抗神經元抗體；(2)腦脊液可正常或輕度異常；(3)對免疫治療敏感，非運動癥狀改善；(4)停用激素后癥狀再現，重新應用后癥狀迅速改善。本病例患者6 y前驚嚇后出現偏側肢體不自主抖動，癥狀波動與情緒相關，伴隨失眠癥、尿頻、便秘等自主神經功能紊亂癥狀，長期口服美多芭藥物治療，效果不佳，查體可見四肢肌張力偏高、右上肢齒輪樣強直并靜止性震顫，四肢腱反射活躍，肛周肌電圖可見衛星電位，臨床癥狀符合可能的MSA-P型的診斷標準。完善血清自身免疫性腦炎抗體譜檢測提示抗Caspr2抗體1：32，腦脊液未見異常，同時顱腦MRI排除PSP、CBD等疾病可能，應用激素治療后癥狀好轉，停用藥物后癥狀再次加重，符合文獻報道的診斷標準，考慮本病為Caspr2相關性非典型帕金森綜合征。

Caspr2抗體相關性非典型帕金森綜合征的發病機制尚未明確。目前研究發現[3]，Caspr2在腦內廣泛分布，顱內主要分布在額葉皮質、基底節區、小腦等部位，當產生免疫反應時，可表現為帕金森綜合征和小腦性共濟失調等癥狀。Van Sonderen等[5]研究發現19%的Caspr2抗體陽性患者合并胸腺瘤。 Avi Gadoth等[6]研究發現合并LGI1和Caspr2雙抗體陽性的患者合并胸腺瘤的患者達到44%。提示我們T細胞在產生Caspr2抗體致病過程中可能起到了重要作用。Boyko等[7]總結了106項研究，共納入了667例患者，結果發現Caspr2抗體的血清的陽性率為100%，腦脊液抗體陽性率僅為50.3%；Qin等[8]發表的一項國內多中心的研究發現，血液中的抗體陽性率為100%，腦脊液抗體陽性率為30%左右。綜上，我們推測本病可能的機制為：在一定條件下，機體免疫系統在T細胞的介導下產生了針對Caspr2的抗體，破壞了神經髓鞘的穩定，產生神經性肌強直、Morvan綜合征等表現，如果患者血腦屏障此時也受到破壞，抗體經血液進入顱內，引起邊緣葉腦炎、癲癇、帕金森綜合征等不同表現。

隨著影像學的發展，AP的影像學特點逐漸被揭露面紗，如PSP的“蜂鳥征”，MSA-C型的“腦橋十字征”，CBD的額、顳、頂葉的不對稱皮質萎縮。同時MSA-P型和帕金森病(PD)的影像學鑒別的研究也越來越多。Chau等[9]一項納入1508例的Meta分析結果提示SWAN序列“燕尾征”消失是PD的良好的影像學指標；Wang等[10]進一步研究發現，PD的患者多單側“燕尾征”消失，MSA患者多表現為雙側燕尾征伴隨雙側殼核低信號，且信號越低更加支持MSA的診斷。我們的患者影像學表現為雙側黑質的燕尾征消失，且雙側殼核片狀低信號，與文獻報道一致，從影像學上更加支持我們的患者為MSA的可能性。

本病的治療目前有免疫球蛋白、激素及免疫抑制劑等方法。文獻報道[3，4]中Caspr2相關性非典型帕金森綜合征患者對于美多芭反應性較差或無效，而應用免疫球蛋白及激素治療效果良好，激素的長期維持及應用免疫抑制劑(如硫唑嘌呤或霉酚酸酯)能降低疾病的復發。我們的患者給予激素大劑量沖擊后肢體癥狀及自主神經功能均有恢復，停藥后癥狀加重，提示我們小劑量的激素維持，控制免疫系統反應是本病的有效措施，但同時應警惕長期應用激素引發的不良反應。

綜上所述，Caspr2相關性非典型性帕金森綜合征是一種自身免疫性非典型性帕金森綜合征。當臨床遇到以帕金森綜合征為表現的患者時，在進行病因追蹤時，應考慮到本病可能，及時識別并盡早給予合理的治療，能顯著提高患者生活質量，但同時應注意激素、免疫抑制劑等藥物不良反應。