以顱內靜脈竇血栓起病的抗磷脂綜合征合并動脈性腦梗死1例報告

朱 旗， 易 娟， 吳曉飛， 黎紅華， 林 瑯

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成，病態妊娠(妊娠早期流產和中晚期死胎)和血小板減少等癥狀為表現，血清中存在抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)。顱內靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種特殊類型的腦血管病，病因多樣．發病率低，臨床誤診率高。CVST是APS的少見表現，APS是腦梗死的少見病因，CVST患者常常伴發靜脈源性腦梗，APS引起CVST同時合并動脈性腦梗死的病例罕有報道?，F就我院收治的1例以CVST起病的APS合并動脈性腦梗死的病例進行報道，并結合文獻分析發病機制，加深臨床對相關疾病的認識。

1 病例資料

患者，男，49歲。因“視物模糊1 m”于2015年4月30日入院。2015年4月1日患者晨起后發現視物模糊，無發熱、頭痛、嘔吐、眼瞼下垂、視物重影，外院測視力右0.6，左0.15，眼壓右17.0 mmHg，左18.0 mmHg，頭部CT示左額葉低密度灶，頭部MRI平掃+增強示左額葉軟化灶、膠質增生，視路MRI平掃未見明顯異常，2015年4月12日復測視力右0.12，左0.1，給予激素、營養神經治療，視力無好轉，轉入我院。既往病史無特殊，有吸煙史20余年，每天5～6支。否認家族遺傳病史。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏70 次/分，呼吸18次/分，血壓140/90 mmHg。神清語利，高級神經活動檢查正常，雙眼視力下降，視乳頭邊界欠清，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反射靈敏，雙眼球位置居中，各向運動無受限，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，運動、感覺、共濟、腱反射檢查均無異常，病理征陰性，頸無抵抗。輔助檢查：血生化：谷丙轉氨酶68 U/L，尿酸469 μmol/L，總膽固醇6.66 mmol/L，甘油三脂2.65 mmol/L。血常規、凝血功能8項(含D-二聚體)、甲功3項、糖化血紅蛋白無異常。眼底熒光造影、頸胸段脊髓MRI、肝膽胰脾彩超、心臟彩超、下肢血管彩超、肺部CT無異常。視覺誘發電位示雙側P100潛伏時延長，波幅減低。腰穿壓力410 mmH2O，腦脊液常規、生化、涂片無異常。頭部MRI示左額葉不規則斑片狀混雜信號，考慮軟化灶伴膠質增生，腦白質變性(見圖1A)；頭部MRV示雙側頸內靜脈、乙狀竇、橫竇及上、下矢狀竇、直竇、竇匯未見顯影，考慮腦靜脈竇血栓(慢性期)(見圖1B-C)。診斷腦靜脈竇血栓形成。進一步完善抗磷脂抗體檢測：抗β2糖蛋白Ⅰ抗體567.30 U/ml(參考值0～24 U/ml)。蛋白C活性、蛋白S活性、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性抗原抗體(ENA)、免疫球蛋白、血沉、腫瘤標記物均無明顯異常。補充診斷抗磷脂綜合征可能。予以脫水(甘露醇)、抗凝(肝素、華法林)、營養神經、降脂等治療，患者視物模糊稍好轉，復查腰穿壓力降至正常范圍內，頭部MRV表現同前相仿，于2015年6月17日出院。

2016年6月20日患者因“反復發作右側肢體無力伴吐詞不清1 m”再次入院。1 m前患者反復發作右側肢體無力伴吐詞不清，發作時右上肢上抬困難、下肢行走力弱，伴吐詞不清、口角歪斜，平均每天發作1～4次，1～5 min癥狀可緩解，反復發作后感右側肢體力弱，來院就診。既往2015年出院后遺留視力下降，院外堅持服用華法林。入院查體：體溫36.3℃，脈搏78 次/分，呼吸19次/分，血壓155/100 mmHg，神清，言語欠流暢，定向力正常，記憶力稍差，視力下降，右側鼻唇溝淺，伸舌偏右，左側肢體肌力5級，右側肢體肌力4級，右側Babinski’s征陽性，共濟、感覺、腱反射檢查無異常。 輔助檢查：凝血功能：凝血酶原時間13.0 s，國際標準化比值(INR)1.20；血生化：甘油三脂2.17 mmol/L；抗磷脂抗體：抗β2糖蛋白Ⅰ抗體634.70 U/ml。抗ENA抗體譜、ANA、ANCA陰性。胸片、心臟彩超、頸部血管彩超無異常。心電圖示竇性心律，左室肥大。頭部MRI+DWI：左額葉仍見斑片狀軟化灶，左額頂枕顳葉新見多發斑片狀急性梗死灶；雙側腦室周緣少許白質變性灶(見圖2A～C)。頭部CTA+CTV：(1)腦靜脈竇血栓形成(上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、竇匯及兩側橫竇、乙狀竇及頸內靜脈均受累)；(2)顱內動脈硬化、狹窄改變，其中左頸內動脈虹吸部、左大腦中動脈M1段輕-中度狹窄，左大腦前動脈細小、A1-A3段局部重度狹窄改變(見圖2D～E)。 頭部CT灌注成像示左額葉及左顳頂枕葉梗死/軟化灶，并相應區域灌注下降、失代償，另左大腦半球區局部灌注下降、處于代償期(見圖3)。腰穿壓力350 mmH2O，常規、生化無異常。診斷急性腦梗死，慢性腦靜脈竇血栓形成，原發性抗磷脂綜合征。給予抗凝、調脂、脫水等治療，患者未再發作右側肢體無力，仍遺留右側肢體力弱(肌力4級)，復查頭部DWI梗死區域較前無明顯變化，復查腰穿壓力為320 mmH2O，于7月20日自動出院。

A：核磁Flair序列，左額葉不規則斑片狀混雜信號；B、C：MRV的冠狀位和矢狀位，雙側頸內靜脈、乙狀竇、橫竇及上、下矢狀竇、直竇、竇匯未顯影

A、B、C：核磁 DWI序列，左額頂、枕顳葉局部高信號；D：CTA示左側大腦前動脈、大腦中動脈局部狹窄，箭頭示狹窄部位；E：CTV示雙側頸內靜脈、乙狀竇、橫竇及上、下矢狀竇、直竇、竇匯未顯影

左額頂、枕葉梗死區TTP延長，CBF、CBV下降；左大腦半球區局部TTP延長，CBF、CBV較對側相仿

2討 論

腦靜脈竇血栓形成(CVST)是一種較少見的腦血管病，約占所有腦血管病的0.5%～1%[1]。其發病形式多樣，臨床表現各異，常見癥狀為頭痛、嘔吐、視乳頭水腫、局灶性神經功能缺損及癲癇，也可以精神或認知異常、視力障礙起病。其中頭痛最為常見，可見于70%～90%的患者[2]。本例患者以單純視力障礙起病，較為少見，容易引起臨床忽視。CVST絕大多數歸因于各種先天或獲得性原因所致的凝血異常，如妊娠和產褥期、口服避孕藥、脫水、感染、外傷、蛋白C/S或抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂綜合征(APS)等[3]。

APS可分為原發性APS和繼發性APS，繼發性APS多見于系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合征等自身免疫病?？沽字贵w是APS最重要的血清學特點，主要包括狼瘡樣抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體[4]。根據2006年悉尼國際APS會議修訂的分類標準[5]，APS診斷需要滿足一項臨床標準(血栓形成，病理妊娠)和一項實驗室標準(抗磷脂抗體間隔12 w以上的至少2次陽性)，本例患者符合此標準，且臨床和實驗室檢查未發現其他自身免疫病、感染、腫瘤的證據，考慮診斷原發性抗磷脂綜合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)。

APS患者容易并發動靜脈血栓，其中靜脈血栓以下肢深靜脈最常見，腦靜脈竇血栓相對少見[6]，動脈血栓多見于腦部及上肢。APS患者血栓形成的機制尚不十分清楚，目前認為可能與抗磷脂抗體引起血小板、內皮細胞、單核細胞的活化、補體級聯通路的激活有關[7]。趙久良等總結了抗磷脂綜合征并發顱內靜脈血栓形成的14例病例的臨床特點[8]，其中橫竇受累最多，占92.9%，其次是乙狀竇(64.3%)、上矢狀竇(42.9%)，14例中上下矢狀竇、直竇、竇匯、橫竇、乙狀竇均受累的只有1例。本例患者雙側廣泛靜脈竇受累，推測一方面與病情隱匿，癥狀出現明顯晚于病理有關，另一方面與癥狀不典型、正確診斷和治療延遲有關?；颊咴诔浞挚鼓兔撍委煹幕A上，顱內壓明顯下降，但血管再通和視力恢復情況并不理想。

患者第二次入院表現為典型的短暫性腦缺血樣發作，多次發作后癥狀未完全恢復，頭部DWI提示多發性腦梗死，CT血管成像顯示左側頸內動脈、大腦中動脈局部輕中度狹窄，大腦前動脈局部重度狹窄，CT灌注成像顯示左側大腦半球灌注明顯下降。結合上述資料，該患者腦梗死病因考慮大動脈粥樣硬化型，發病機制考慮動脈-動脈栓塞和低灌注/栓子清除率下降。因患者合并靜脈竇血栓，需要與靜脈性梗死鑒別，靜脈性梗死通常不符合動脈分布區特點，DWI信號強度相對低，病灶合并出血多見，CT灌注CBV和CBF可能增加[9]。該患者梗死分布呈現分水嶺梗死的特點，梗死區DWI信號明顯增高，CBV和CBF下降，考慮動脈性梗死，而靜脈竇血栓可能通過減少腦灌注和妨礙動脈血栓的清除在此次發病中起推動作用?；颊呷朐簳rINR遠未達標，加用了低分子肝素強化抗凝治療，并逐漸上調華法林劑量，同時予以調脂，脫水，改善側枝循環，清除自由基等綜合治療，住院期間仍偶有右側肢體無力發作，至出院前1 w內病情基本穩定，未再發作，但血管再通和顱壓下降效果不明顯。后續隨訪了解到患者轉診他院擬行血管內治療術，但住院期間因相關并發癥死亡。

本例APS患者同時合并腦靜脈系血栓和動脈系血栓，查閱文獻僅發現1例合并基底動脈和左側橫竇、乙狀竇血栓的APS患者，預后不佳[10]。APS患者容易合并復發性血栓事件，部分患者治療較為棘手，有時需要常規強度以上的抗栓治療，關于具體藥物方案目前無一致結論，未來還需要更多高質量臨床研究證據[11，12]。對慢性血栓導致的靜脈竇狹窄和顱內高壓患者，有條件的醫院可嚴格選擇病例，考慮行狹窄部位靜脈竇內支架植入術，但長期療效和安全性仍需進一步評估[3，13]。此病例啟示我們，對于不明原因的視力障礙患者應警惕CVST的可能。對于無明顯危險因素的CVST和缺血性卒中患者，應積極行包括抗磷脂抗體在內的高凝狀態檢查，爭取早期診斷和治療，盡可能改善患者預后。