以癲癇為首發癥狀的齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥1例報告

吳玉婷， 盧 茜， 謝旭芳

齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(Dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)是一種罕見的常染色體顯性遺傳神經系統變性疾病[1]，因肌萎縮蛋白-1(Atrophin-1，ATN-1)基因中三核苷酸(Cytosine-Adenine-Guanine，CAG)重復序列異常擴增(≥48次)致病[2]，臨床常以共濟失調為首發癥狀，可合并認知障礙、癲癇發作、不自主運動、肌陣攣及精神癥狀[3]。我們經基因檢測確診了1例以癲癇為首發癥狀的患者，現報道如下。

1 病例資料

患者，男性，24歲，因“發作性意識不清伴四肢抽搐10 y，伴行走不穩20 d”于2020年11月6日入院。患者于10 y前無明顯誘因出現發作性意識不清，伴頭、軀體向右側偏轉，隨后出現四肢強直抽搐、雙眼上翻、口吐白沫，每次持續約5 min，發作4～5次/m，無二便失禁，外院診斷癲癇，先后口服卡馬西平0.2 g bid、苯妥英鈉0.1g tid、氯硝西泮0.5 mg qd治療，發作減為1～3次/m。因頭暈、嗜睡間斷服藥，5 y前停藥后發作3～4次/m，4 y前始口服丙戊酸鈉0.5 g bid，發作1～2次/m，癥狀同前。3 y出現發作性四肢快速抖動，無意識不清，每次持續數秒，家屬考慮藥物副作用，于2 y前丙戊酸鈉減為0.25 g bid至入院。1 y前始發作性四肢抖動5～6次/m。20 d前出現頭暈、行走不穩易摔倒，伴言語含糊、性格暴躁，出現胡言亂語、幻聽、妄想。既往無高熱驚厥史，無頭顱外傷史及腦炎史。個人史：足月順產，無圍產期缺氧史，生長發育史正常。家族史：父母非近親結婚，其父親、叔叔40歲后出現行走不穩，無意識障礙。入院查體：意識清楚，言語不流利，對答切題，表達能力差，查體欠合作。計算力、記憶力、理解力下降。顱神經未見異常，閉目難立征、雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗+。深淺感覺對稱存在，無肌肉萎縮，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側膝反射亢進、踝陣攣+，左側Babinski征+。

輔助檢查：血常規、大小便常規、肝腎功能、凝血功能、血糖、血脂、電解質、肌酶譜、同型半胱氨酸測定、腫瘤標志物、甲狀腺功能、維生素B12未見明顯異常；葉酸 0.81 ng/ml；丙戊酸鈉血藥濃度48.74 μg/ml；腰穿：壓力正常，腦脊液清亮，潘氏試驗-，白細胞總數1/μL；蛋白定量412 mg/L，糖3.61 mmol/L，氯化物125.5 mmol/L。頭部MRI：全腦萎縮，小腦、腦干、額葉更明顯(見圖1)。腦電圖示基本節律慢化，慢活動增多，發作間期雙側半球見頻繁棘波及棘-慢綜合波、尖-慢綜合波爆發，右側偏勝(見圖2)。外周血送檢基因，利用序列捕獲技術對目標基因編碼區及臨近剪切區的DNA進行捕獲和富集后行高通量測序，毛細管電泳及片段分析檢測三核苷酸(CAG)重復次數，檢測結果顯示DRPLA相關基因ATN-1基因中5號外顯子CAG重復次數分別為15，63次(見圖3)。

患者青少年起病，以癲癇發作為首發癥狀，病程早期表現為全身強直陣攣發作，后期出現肌陣攣癲癇發作，合并小腦性共濟失調、認知功能下降以及幻聽等精神癥狀，結合影像學特征性改變及基因檢測結果(CAG重復次數63>48次)，確診為DRPLA。治療方案調整為德巴金加量至0.5 g bid，加用氯硝安定1 mg bid，奧氮平5 mg bid。2021年3月復診，肌陣攣發作1～2次/m，癥狀同前，精神癥狀改善，但認知障礙、言語含糊、行走不穩癥狀無改善。

2 討 論

DRPLA致病基因定位于12p13.31區，異常擴增的CAG可以導致atrophin-1蛋白中多聚谷氨酰胺鏈(PloyQ)延長，含PloyQ的atrophin-1蛋白在細胞核內聚集形成包涵體引起細胞毒性而致病[2，4]。DRPLA是脊髓小腦性共濟失調(SCA)的一種亞型，與SCA1、2、3、6、7、17亞型、亨廷頓舞蹈病及延脊肌萎縮癥同屬于多聚谷氨酰胺病，這類疾病具有相似的基因動態突變特征[5]。共濟失調和認知功能損害是DRPLA主要核心癥狀，DRPLA患者平均死亡年齡為49歲，從發病到死亡的中位時間為15 y，對183例日本患者的回顧性研究發現，癲癇持續狀態是DRPLA患者死亡的常見原因[6]。

DRPLA在日本發病率高，為0.48/100000[7]，發病率和發病年齡在性別間無明顯差異，發病年齡不同臨床表現不一[8]。根據發病年齡，DRPLA分為少年型(發病年齡<20歲)和成年型(發病年齡≥20歲)。我國DRPLA病例匯總分析發現，成年型典型的臨床癥狀為共濟失調、認知障礙及不自主運動，少年型多合并癲癇，又以肌陣攣發作最常見[8，9]。本例先證者19歲，為少年型，癲癇為首發癥狀，病程早期表現為全面強直-陣攣發作，病程后期合并共濟失調、認知功能障礙、幻覺等精神癥狀，出現四肢發作性快速抖動癥狀，無意識障礙，，此發作形式易忽略或誤為抗癲癇藥副作用。入院后該患者腦電圖示各導聯頻繁棘-慢波，多棘慢波，此發作形式確定為肌陣攣癲癇發作，符合進行性肌陣攣癲癇(Progressive myoclonic epilepsies，PMEs)綜合征診斷。PMEs為一組少見、多病因癲癇綜合征，占癲癇約1.0%，DRPLA是病因之一。由于PMEs罕見，目前尚無臨床試驗評估不同抗癲癇藥物對PME療效，藥物選擇多來源于其他伴肌陣攣發作綜合征疾病藥物試驗。丙戊酸鈉具廣譜抗癲癇作用，對多種癲癇綜合征肌陣攣發作有良好效果，常為肌陣攣發作首選[10，11]。成人PMEs，氯硝西泮、苯巴比妥較卡馬西平、苯妥英鈉療效更好[12]。有病例報道吡侖帕奈對DRPLA癲癇發作控制有效[13]，有個案報道1例少年型DRPLA患者，添加左乙拉西坦治療后可有效控制肌陣攣發作，改善了患者生活質量[14]。綜合考慮該患者年齡及發作形式，既往丙戊酸鈉治療有效，選用丙戊酸鈉足量聯合氯硝西泮控制癲癇發作，隨訪患者調整治療方案3 m后，癲癇發作頻率明顯下降。如后期癲癇發作未完全控制，可試加左乙拉西坦或吡侖帕奈治療。

A：根據ANT1基因5號外顯子CAG重復片段兩側序列設計引物，行PCR檢測，結果發現患者出現2條電泳條帶，其中一條擴展帶超過250bp；B：基于毛細管電泳的基因片段分析，橫坐標為DNA長度(nt)，縱坐標為DNA熒光信號強度，左藍峰為正常等位基因，右藍峰為擴增等位基因，CAG重復次數=(DNA長度-217)/3

A：T2WI橫狀位示腦橋背蓋部高信號；B：腦干、小腦萎縮；C：側腦室擴大，雙側大腦半球腦皮質變薄，腦溝、腦裂增寬、變深；D、E、F：T2WI-flair 冠狀位示顳葉、額葉萎縮(D)，頂葉萎縮(E)，小腦及腦干明顯萎縮，橋前池、環池及小腦延髓池明顯擴大(F)

A：耳極單導示基本節律慢化，雙側后枕部可見8～9c/sα活動；B：雙側大腦半球可見持續性低-中波幅5～7c/sθ活動及陣發性高波幅2～3c/sδ活動；C、D：雙側半球見頻繁尖-慢波、棘慢波、多棘慢波發放，右側偏勝

該患者發病年齡較父系早20余年。這與我國人群報道DRPLA的遺傳早現現象一致，張靜等報道2個DRPLA家系11例臨床表型及基因檢測結果，均顯示先證者發病較父輩提前，臨床癥狀更重[15]。對我國已報道患者匯總分析顯示CAG重復次數越高，發病年齡越早[8，16]。我國部分家系中先證者父系未表現任何臨床癥狀，CAG重復次數52～56次[8，15，17]，提示CAG重復次數在減數分裂中存在不穩定性，使子代更傾向于發病[2]。

肌陣攣發作為少年型DRPLA核心癥狀，患者往往出現全面性發作等多種癲癇發作形式，且合并共濟失調、認知下降等多種癥狀，使不伴有意識障礙的肌陣攣發作易被忽視或將肌陣攣發作引起的摔倒歸為共濟失調所致而延誤診斷。少年型常以癲癇首發，病程后期出現行走不穩等運動障礙、智能下降易誤為癲癇性腦病或癲癇共患病而掩蓋了共濟失調這一表征。對早期出現肌陣攣等多種癲癇發作形式并伴共濟失調、智能減退、精神癥狀患者，診斷應考慮DRPLA，家族史與基因檢測很重要。確診為DRPLA的癲癇治療首選丙戊酸鈉。