軟腦膜側支循環與大腦中動脈急性腦梗死患者的溶栓療效及預后的相關性研究

王 微， 曹 磊， 劉雪云， 方傳勤

當大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)發生狹窄或閉塞時，軟腦膜側支循環可以與大腦前、后動脈遠端的皮質支吻合，是MCA供血區缺血部位主要的供血來源。良好的軟腦膜側支循環可以限制梗死的擴張，減少最終梗死體積，改善卒中患者的神經功能缺損及預后情況。早期靜脈溶栓被認為是目前治療急性缺血性腦卒中最有效的方法之一，本研究主要通過回顧性分析早期靜脈溶栓的大腦中動脈急性腦梗死患者的軟腦膜側支循環狀況，探究側支循環與溶栓療效、早期神經功能惡化和預后之間的相關性，運用多因素回歸法分析溶栓預后的獨立影響因素，并通過ROC曲線評估側支循環評分對預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性分析安徽醫科大學第二附屬醫院自2019年1月至2020年12月期間收治的接受rt-PA溶栓的大腦中動脈狹窄或閉塞的急性腦梗死患者共136例。納入標椎：(1)所有急性腦梗死患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]診斷標準，并使用rt-PA溶栓；(2)溶栓前經CTA檢查評估存在大腦中動脈狹窄或閉塞，經MRI檢查明確存在大腦中動脈供血區急性腦梗死；(3)年齡大于18歲，入院時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分大于1分。排除標準：(1)存在腦出血、顱內動脈瘤、惡性腫瘤或既往顱內手術史者；(2)存在除大腦中動脈以外的顱內大動脈或顱外動脈狹窄大于50%者；(3)心源性栓塞、血液學疾病及重要臟器功能障礙者；(4)不能配合治療及隨訪者；(5)發病前mRS評分大于2分。本研究通過安徽醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 一般資料 入院后所有參與者都接受了標準的人口學特征(年齡、性別)、血管危險因素(高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、吸煙史、飲酒史、既往卒中史)、用藥史(既往抗血小板、他汀類藥物)調查，空腹抽血檢測血常規、肝腎功能、血糖、血脂及同型半胱氨酸等。使用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)對溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后7 d分別進行評分，使用改良的Rankin量表(mRS)進行發病前、溶栓前及90 d后神經功能評定。靜脈溶栓同時行頭頸CT血管造影(CTA)檢查，使用Tan評分[2]對大腦中動脈區域軟腦膜側支循環進行評分，0分為無側支代償，1分為側支充盈<50%，2分為側支充盈50%～<100%，3分為100%側支充盈。0～1分定義為側支循環不良，2～3分定義為側支循環良好(見圖1)。

1.3 靜脈溶栓方法 患者在發病4.5 h內使用rt-PA溶栓，使用0.9 mg/kg(最大劑量<90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余持續滴注1 h[1]。

1.4 評價標準

1.4.1 溶栓療效評估 使用溶栓后24 h、溶栓后7 d較溶栓前基線NIHSS評分變化程度評價溶栓療效。(1)基本痊愈：評分減少90%以上；(2)療效顯著：評分減少大于46%小于等于90%；(3)進步：評分減少大于18%小于等于46%；(4)無效：評分減少17%及以下或評分增加。其中溶栓有效=基本痊愈+療效顯著+進步[3]。

1.4.2 早期神經功能惡化(END) 溶栓后24 h內NIHSS運動評分增加大于等于1分或總分增加大于等于2分。[4]

1.4.3 溶栓后出血 依據靜脈溶栓后24 h復查頭部CT或溶栓過程中存在腦出血，記錄是否存在溶栓后出血[5]。

1.4.4 預后分析 將90 d后mRS評分0～1分定義為預后良好，2～6分定義為預后不良(6分為死亡)。

2 結 果

2.1 一般資料比較分析 與側支良好組相比，側支不良組的腦梗患者年齡更大[(63.22±12.83) vs (68.79±13.85)，t=-2.423，P=0.017]，心房顫動的患病率更高[8(10.3%) vs 16(27.6%)，χ2=6.874，P=0.009]，差異具有統計學意義(P<0.05)，同時兩組間的基線NIHSS評分[6(3，10) vs 13(10，16)，Z0=-5.415，P<0.001]、溶栓后24 h NIHSS評分[3(2，7) vs 12(7，15)，Z=-6.736，P<0.001]、溶栓后7 d NIHSS評分[1.5(0，3) vs 10(4.75，17.25)，Z=-8.342，P<0.001]、90 d后mRS評分[1(1，1) vs 4(3，4))，Z=-8.087，P<0.001]差異均具有統計學意義(P<0.01)。其他一般資料在兩組間均無統計學差異(P>0.05)(見表1)。

表1 側支良好組與不良組一般臨床資料分析

2.2 側支良好組及不良組溶栓療效及預后比較分析 側支良好組的溶栓后24 h有效[(48(61.5%) vs 12(20.7%)，χ2=21.862，P<0.001)]、溶栓后7 d有效[72(92.3%) vs 26(44.8%)，χ2=37.246，P<0.001]及預后良好[61(78.2%) vs 9(15.5%)，χ2=52.224，P<0.001]的發生率均顯著高于側支不良組，而早期神經功能惡化[1(1.3%) vs 13(22.4%)，校正χ2=13.897，P<0.001]的發生率在側支不良組中更高，差異均有統計學意義(P<0.01)，溶栓后出血[5(6.4%) vs 6(10.3%)，χ2=0.693，P=0.405]的發生率在兩組之間沒有統計學差異(P>0.05)(見表2)。

表2 側支良好組與不良組溶栓療效及預后分析

2.3 溶栓預后的影響因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量，預后作為因變量，進行多因素二元logistic回歸分析顯示，良好側支循環(OR=5.503，95%CI1.828～16.570，P=0.002)、基線NIHSS評分(OR=-0.869，95%CI0.791～0.956，P=0.004)及溶栓后24 h有效(OR=3.751，95%CI1.351～10.414，P=0.011)是預后良好的獨立影響因素(P<0.05)(見表3)。

表3 影響溶栓預后的多因素回歸分析

2.4 影響預后的側支循環評分的ROC曲線分析 對Tan評分進行ROC曲線分析顯示，曲線下面積(AUC)是0.801(95%CI0.724～0.865，P<0.001)，表明軟腦膜側支循環的Tan評分對大腦中動脈急性腦梗死靜脈溶栓預后有良好的預測價值。Tan評分在2分時敏感度為75.86%，特異度為84.62%，Youden指數為0.6048，此時對預后的預測效果最好(見圖2)。

A：Tan評分0分；B：Tan評分1分；C：Tan評分2分；D：Tan評分3分。A、B為側支循環不良；C、D為側支循環良好

圖2 Tan評分的ROC曲線

3 討 論

本研究發現，在側支良好組中有61.5%的患者在溶栓后24 h內NIHSS評分發生明顯的改善，可以認為溶栓有效，而7 d后溶栓有效率達到92.3%，而在側支不良組中比例分別僅為20.7%和44.8%。早期神經功能惡化是急性腦梗死患者預后的重要危險因素，本研究側支良好組中僅有1例發生早期神經功能惡化，而在側支不良組中有13例，同時側支良好組有78.2%的患者在溶栓后3 m內神經功能得到較大的改善，能夠獨立生活，預后良好，側支不良組僅為15.5%。這些結果表明良好的側支循環可以使大腦中動脈急性腦梗死患者獲得更好的溶栓療效和良好預后，與既往研究結果相符[6～8]。

早期靜脈溶栓治療是時間窗內急性腦梗死的主要治療方法，側支循環在腦梗死的早期溶栓過程和溶栓后神經功能恢復中具有重要作用。在急性腦梗死患者靜脈溶栓時，側支循環一方面可以增加梗死區的微血管灌注，增強微血管結構的缺血耐受性，挽救缺血半暗帶，從而減輕腦梗死的早期神經功能缺損癥狀；另一方面可以促進溶栓藥物向缺血區的輸送，且提供了一條清除溶解的血栓物質的途徑，加速閉塞血管再通，從而提高溶栓療效，對急性腦梗死的溶栓后治療也有重要作用[9]。研究證明，側支循環不良的急性腦梗死的缺血核心增長速度更快，挽救缺血組織的時間更少，最終梗死體積也越大[10，11]，而良好的側支循環可以延長溶栓治療的時間窗，促進溶栓后血管再通，獲得更好的臨床療效[12，13]，Vagal等[14]的研究發現良好側支對缺血半暗帶的挽救和梗死體積的減少的意義甚至比卒中發作時間的意義更大，這為超時間窗的急性腦梗死的溶栓治療提供了更多可能性。

溶栓后出血是靜脈溶栓后嚴重不良事件，與缺血腦組織的再灌注血管損傷以及血腦屏障的破壞密切相關。大多數既往研究認為良好的側支也可以提高溶栓療效，加速閉塞血管再通，降低溶栓后出血的風險[15]，而本研究中溶栓后出血的發生率在兩組間并沒有顯著的差異性，原因可能包括：(1)側支循環的開放會使梗死部位發生再灌注損傷，引發一系列炎癥及氧化應激反應，可能增大出血風險；(2)溶栓藥物rt-PA本身也會增加腦血管的通透性，損傷血腦屏障的完整性，具有一定的神經毒性，加速溶栓后出血的發生[16]，因此也有研究認為側支循環對溶栓后出血風險沒有明顯影響[17]。但本研究樣本量較少且為單中心回顧性研究，而溶栓后出血的影響因素眾多[5]，因此側支循環對溶栓后出血風險的影響可能需要更大樣本的研究進行驗證。

除了樣本量較少和單中心回顧性研究的不足外，本研究使用單時相CTA評估軟腦膜側支循環也有一定的局限性，可能會低估軟腦膜側支充盈延遲患者的側支狀態，多時相CTA和動態/4D-CTA更加準確，但臨床尚未廣泛使用。本研究中使用的基于單時相CTA的Tan評分具有簡捷和快速的優點，用于大腦中動脈區域軟腦膜側支循環的評估，ROC曲線分析發現其對預后有良好的預測作用，適用于臨床靜脈溶栓前快速對大腦中動脈急性腦梗死進行早期評估。

綜上，本研究認為軟腦膜側支循環與大腦中動脈急性腦梗死患者靜脈溶栓治療后的療效評估及早期神經功能惡化的發生密切相關，且側支循環對溶栓患者預后具有良好預測價值，因此，在急性腦梗死患者靜脈溶栓前對軟腦膜側支循環進行早期評估對靜脈溶栓治療的準確性和溶栓獲益具有重要意義。