血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中病因分型、嚴重程度及預后的相關性研究

滕雨明， 韓廣淞， 沙宇惠， 吳娟娟， 周義鈞， 馮 璐， 潘子昂， 毛荷嬌， 徐蔚海， 倪 俊

在全世界，腦卒中是導致人口死亡和致殘的主要原因之一[1]，而在中國，腦卒中已上升為最常見的死因，給社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔[2]。在所有腦卒中中，缺血性卒中約占70%[3]。對于缺血性腦卒中而言，早期準確診斷和及時恢復再灌注治療至關重要[4]。此外，缺血性腦卒中嚴重程度評估及預后預測對指導治療和提高生活質量具有重要意義。

血漿D-二聚體是纖溶酶介導的富含纖維蛋白的血栓降解的最終產物，已成為一種簡單的排除靜脈血栓形成診斷的血液檢測方法[5]。目前為止，已有大量關于血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中的研究，但由于不同研究所處的地區、樣本量及矯正的混雜因素不同，研究結果尚存爭議。既往研究認為血漿D-二聚體水平升高與急性缺血性腦卒中早期神經功能惡化[6]、病因分型[6，7]、梗死體積[8，9]、嚴重程度[8，10，11]及功能預后[5，12]相關，但也有研究認為血漿D-二聚體并不能診斷急性缺血性腦卒中[13]及預測其預后[14，15]。而目前國內尚無相關研究，因此本研究擬通過回顧性分析急性缺血性腦卒中患者的數據，探究血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中的病因分型、嚴重程度及臨床功能預后的相關性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月至2020年12月在北京協和醫院住院并經臨床和影像學證實為急性缺血性腦卒中患者。收集并記錄患者以下臨床信息：傳統血管危險因素，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史及卒中史，急性期美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS評分)、TOAST分型、出院時改良的Ranken評分(mRS)、急性期靜脈溶栓療及血管內治療情況。同時記錄患者入院24 h內血漿D-二聚體水平。出院時mRS≤2分定義為預后良好，mRS≥3分定義為預后不良。

2 結 果

2.1 基線資料 2013年1月至2020年12月期間，經臨床和影像確診急性缺血性腦卒中患者共1034例，其中845例患者24 h內完成了血漿D-二聚體水平檢測。在這845例患者中，男性568(67.2%)例，女性277(32.8%)例，平均年齡(61.2±15.5)歲。NIHSS評分中位數為4分(IQR 2～8)，出院時預后功能不良患者335例(39.4%)，預后功能良好510例(60.4%)(見表1)。

表1 基線資料

2.2 血漿D-二聚體水平與卒中TOAST分型相關性 急性缺血性腦卒中不同病因分型患者血漿D-二聚體水平顯著不同(H=117.406，P<0.001)。其中小動脈閉塞型卒中患者血漿D-二聚體水平為(0.24 mg/L，IQR 0.16～0.42)顯著低于其他類型卒中患者；心源性栓塞型卒中患者血漿D-二聚體水平(1.35 mg/L，IQR 0.55～3.31)顯著高于大動脈粥樣硬化型卒中患者(0.40 mg/L，IQR 0.22～0.97)、小動脈閉塞型卒中患者(0.24 mg/L，IQR 0.16～0.42)及未確定病因型卒中患者(0.71 mg/L，IQR 0.23～2.89)，但與其他病因型卒中患者血漿D-二聚體水平含量(1.04 mg/L，IQR 0.37～3.70)無顯著差異(見表2)。進一步將卒中類型分為心源性栓塞型卒中和非心源性栓塞型卒中發現，心源性栓塞型卒中患者血漿D-二聚體水平顯著高于非心源性栓塞型卒中[(1.35 mg/L，IQR 0.55～3.31) vs (0.40 mg/L，IQR 0.21～1.12)，P<0.001]。

表2 不同TOAST分型D-二聚體水平比較

2.3 血漿D-二聚體水平與急性期NIHSS評分相關性 血漿D-二聚體水平與NIHSS評分呈正相關(r=0.166，P<0.001)(見圖1 A)，校正年齡、性別后相關性仍然存在(b=0.160，P<0.001)。

2.4 血漿D-二聚體水平與出院時mRS相關性 血漿D-二聚體水平與出院時mRS評分呈正相關(r=0.125，P<0.001)(見圖1 B)，校正年齡、性別后相關性仍然存在(b=0.127，P<0.001)。出院時功能預后不良的患者血漿D-二聚體水平顯著高于功能預后良好患者[(0.68 mg/L，IQR 0.26～2.30) vs (0.38 mg/L，IQR 0.20～0.93)，P<0.001]。二元回歸分析顯示血漿D-二聚體水平與出院時功能預后不良顯著相關，未經調整OR值為1.058 (95%CI1.019～1.099)，調整性別、年齡、靜脈溶栓治療、血管內治療、TOAST分型、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史及卒中史后OR值為1.026 (95%CI1.014～1.091)，而在調整性別、年齡、靜脈溶栓治療、血管內治療、TOAST分型、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史、卒中史NIHSS評分后OR值為1.022 (95%CI0.984～1.061)(見表3)。

表3 單因素和多因素二元回歸分析D-二聚體預測不良功能預后

進一步中介效應分析顯示，NIHSS評分在血漿D-二聚體水平和出院時功能預后不良之間發揮了完全中介效應(見表4)。

表4 中介效應分析

2.5 ROC曲線分析 采用ROC曲線分析血漿D-二聚體水平預測心源性栓塞型卒中診斷顯示，診斷心源性栓塞型卒中的血漿D-二聚體水平最佳截斷值(cut off value)為0.41 mg/L，敏感性為88.9%，特異性為50.5%，曲線下面積(AUC)為0.719(95%CI0.665～0.772)(見圖2A)。血漿D-二聚體水平預測急性缺血性腦卒中出院后預后功能不良顯示，預測出院后預后功能不良的血漿D-二聚體水平最佳截斷值是0.585 mg/L，敏感性為54.9%，特異性為66.1%，曲線下面積為0.609(95%CI0.570～0.648)(見圖2B)。

A：D-二聚體與NIHSS評分呈正相關；B：D-二聚體與出院時mRS評分呈相正相關

A：D-二聚體預測心源性栓塞型卒中敏感性=88.9%，特異性=50.5%，AUC=0.719；B：D-二聚體預測功能預后不良敏感性=54.9%，特異性=66.1%，AUC=0.609

3 討 論

本研究發現急性缺血性腦卒中不同病因分型血漿D-二聚體水平存在顯著差異。血漿D-二聚體水平通過增加急性缺血性腦卒中嚴重程度(基于NIHSS評分定義)影響出院時功能預后。急性缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平可預測心源性栓塞型卒中及預后功能不良。

我們發現D-二聚體水平與不同急性缺血性腦卒中病因分型相關，其在心源性栓塞型卒中患者中水平最高，并可以作為預測心源性栓塞型卒中的生物標志物。這與既往報道一致。Zi 等[8]和Yuan等[6]發現在中國人群中心源性栓塞型卒中患者血漿D-二聚體水平比非心源性栓塞型卒中水平高，而外國一些研究亦有類似發現[19]。此外，既往一些研究發現D-二聚體可預測心源性栓塞型卒中，但D-二聚體水平的截斷值、敏感性與特異性均存在差異，血漿D-二聚體水平最佳截斷值介于0.91 mg/L～3 mg/L，敏感性為80%～93%，特異性為59%～81.5%[8，20～22]，而本研究發現診斷心源性栓塞型卒中的血漿D-二聚體水平最佳截斷值為0.41 mg/L，敏感性為88.9%，特異性為50.5%，與既往研究存在差異，這可能和各研究使用的檢測試劑不同有關[23]。血漿D-二聚體水平在心源性栓塞型卒中患者中較高的原因并不清楚，推測可能是血漿D-二聚體水平增加提示血栓在左心房形成，而左心房血栓形成是心源性栓塞型卒中的關鍵因素[24]。

我們發現血漿D-二聚體水平與NIHSS評分正相關，與既往研究一致[8，10，11]。此外，我們發現血漿D-二聚體水平升高與急性缺血性腦卒中功能預后不良相關，且可預測急性缺血性腦卒中功能預后不良。但血漿D-二聚體水平升高與急性缺血性腦卒中功能預后不良相關性目前存在爭議。2006年一項納入96例急性缺血性腦卒中患者的研究發現，血漿D-二聚體水平不能預測急性缺血性腦卒中患者的長期預后(平均隨訪61.5 m)[15]，2008年Rallidis等納入231例急性缺血性腦卒中患者的研究則表明，急性缺血性腦卒中12 h內的血漿D-二聚體水平不能預測患者的早期死亡[14]。此外，2008年一項系統綜述表明，盡管血漿D-二聚體水平可預測急性缺血性腦卒中功能預后，但其對急性缺血性腦卒中功能預后的預測不如詳細的臨床評估[13]。然而，Barber等[23]2006年在未調整NIHSS評分等相關因素情況下發現，急性缺血性腦卒中癥狀發生后24 h內血漿D-二聚體水平可預測急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化。隨后多個校正不同混雜因素的小樣本量的研究[6，25，26]以及兩項超1000例樣本量的研究[5，12]亦表明，急性缺血性腦卒中患者就診24 h內血漿D-二聚體水平升高與90 d功能預后不良相關，并認為其可作為預測功能預后不良的生物標志物。這些研究結果不一致，可能是研究的樣本量、血漿D-二聚體的采集時間、卒中預后的評估及校正的混雜因素不同導致的。而我們在校正混雜因素時發現，在校正除NIHSS評分外的混雜因素時，血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中患者功能預后不良獨立相關，而納入NIHSS評分后，則不獨立相關。同時，結合我們發現血漿D-二聚體水平與NIHSS評分正相關，我們進一步進行了中介效應分析，并發現，NIHSS評分在血漿D-二聚體水平和出院時功能預后不良之間發揮了完全中介效應，即血漿D-二聚體水平通過增加急性缺血性腦卒中嚴重程度(基于NIHSS評分定義)而影響其功能預后。因此，我們的研究進一步支持血漿D-二聚體可預測急性缺血性腦卒中患者早期功能預后不良，并首次闡述了急性缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平、卒中嚴重程度(基于NIHSS評分定義)和功能預后不良三者之間的關系。

而在預測價值方面，目前血漿D-二聚體水平預測預后功能不良的截斷值、敏感性與特異性均存在差異。2014年一項納入220例急性缺血性腦卒中患者的單中心回顧性研究表明，血漿D-二聚體預測急性缺血性腦卒中90 d功能預后不良的最佳截斷值為1.99 mg/L、敏感性為81.2%，特異性為79.7%，曲線下面積為0.8426。2019年另一項納入877例的單中心前瞻性觀察性隊列研究結果表明，血漿D-二聚體預測急性缺血性腦卒中90 d功能預后不良的最佳截斷值為0.315 mg/L，敏感性為83.8%，特異性為41.4%，曲線下面積為0.657[12]。而我們的研究結果表明血漿D-二聚體水平預測出院時功能預后不良的最佳截斷值是0.585 mg/L，敏感性為54.9%，特異性為66.1%，曲線下面積為0.609。這些差異可能是由于研究的血漿D-二聚體水平采集時間及檢測試劑、樣本量及功能預后的評估時期的不同導致的。這表明，具體可行的截斷值確定有待于更大樣本量的前瞻性多中心研究來進一步明確。

血漿D-二聚體水平與急性缺血性腦卒中嚴重程度及功能預后不良相關的機制目前尚不清楚。可能的原因如下：首先，血漿D-二聚體水平升高反映機體一些潛在的疾病或病理變化，如腦血管內血栓形成，也可能是存在系統性高凝狀態、炎癥或感染的標志[27，28]。其次，血漿D-二聚體水平可刺激單核細胞合成和釋放促炎癥細胞因子，如白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素8及腫瘤壞死因子α[29～31]，可導致組織發生病理性改變。此外，血漿高D-二聚體水平可能對內源性纖溶系統產生抵抗[32，33]，進而導致血栓清除能力下降，影響組織恢復再灌注。上述原因均可能導致急性缺血性腦卒中嚴重程度增加，進而導致預后功能不良。

本研究具有一定臨床意義。我們發現急性缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平與卒中急性期嚴重程度相關，可作為預測急性缺血性腦卒中早期功能預后不良的生物標志物，對急性缺血性腦卒中患者，尤其是對一些NIHSS評分困難患者的早期病情和預后判斷及康復指導具有一定意義。本研究存在一定局限性：首先，本研究是基于單中心的回顧性研究，因此研究結論仍然需要前暫性大規模多中心隊列證實，尤其是預測功能預后不良的血漿D-二聚體最佳截斷值；其次，本研究的功能預后是出院時評估信息，而非90 d或更長時間的功能評估，因此對急性缺血性腦卒中功能預后的評估可能存在不足。