結(jié)腸癌治療研究進(jìn)展

薛思麒 何晶 唐勇

[摘要]結(jié)腸癌是最常見的癌癥相關(guān)死亡原因，在不同的癌癥相關(guān)死亡中僅次于肺癌。結(jié)腸癌的治療取決于多種因素，包括結(jié)腸癌的性質(zhì)（散發(fā)性或遺傳性）、分子因素、年齡、結(jié)腸癌分期等。目前的治療方法有手術(shù)/息肉切除、化療、放療、聯(lián)合治療、免疫治療等;先進(jìn)的治療方法有基因治療、細(xì)胞治療、靶向免疫治療等，目前還處于研發(fā)階段。然而，每種治療方案都有副作用，而且每種療法都有缺點(diǎn)，如腫瘤復(fù)發(fā)、靶點(diǎn)缺乏特異性以及抗癌藥物的耐藥性等。因此，對(duì)結(jié)腸癌治療方法的研究值得探索。雖然結(jié)腸癌治療已經(jīng)達(dá)到了較高的水平，但更多的學(xué)者和研究者及臨床醫(yī)生仍在繼續(xù)為研發(fā)更好的結(jié)腸癌治療方法而努力。

[關(guān)鍵詞]結(jié)腸癌;化療;靶向治療;免疫治療

[中圖分類號(hào)] R735.3+5? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）09-0058-04

Research advances in the treatment of colon cancer

XUE? Siqi??? HE? Jing??? TANG? Yong

Department of Gastroenterology， Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University， Xinjiang， Urumqi 830000，China

[Abstract] Colon cancer is the most common cause of death from cancer， which is second only to lung cancer. The treatment of colon cancer depends on multifarious factors， including the nature （sporadic or hereditary）， molecular factors， age， stage of colon cancer， etc. Current treatment includes surgery/polypectomy， chemotherapy， radiotherapy， combined therapy， and immunotherapy. The advanced treatment methods consist of gene therapy， cell therapy， and targeted immunotherapy， which are still under research and development. Nevertheless， each treatment has side effects， and every therapy has its drawbacks such as tumor recurrence， lack of target specificity， and resistance to anticancer drugs. Therefore， it is worthy of exploring the treatment for colon cancer. Although relatively high level has been reached in the treatment of colon cancer， more scholars， researchers and clinicians continue to work to develop better colon cancer treatments.

[Key words] Colon cancer; Chemotherapy; Targeted therapy; Immunotherapy

結(jié)腸癌是最常見的癌癥相關(guān)死亡原因，在不同的癌癥相關(guān)死亡中僅次于肺癌[1]。根據(jù)2020年結(jié)腸癌統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)美國將有147950人新診斷為結(jié)腸癌;然而，大多數(shù)病例發(fā)生在50歲以上[2]。結(jié)腸癌的治療取決于多種因素，包括結(jié)腸癌的性質(zhì)（散發(fā)性或遺傳性）、分子因素、年齡、結(jié)腸癌分期等[3]。目前的治療方法有手術(shù)/息肉切除、化療、放療、聯(lián)合治療、免疫治療等，先進(jìn)的治療方法有基因治療、細(xì)胞治療、靶向免疫治療等，目前還處于研發(fā)階段[4]。然而，每種治療方案都有副作用，而且每種療法都有缺點(diǎn)，如腫瘤復(fù)發(fā)、靶點(diǎn)缺乏特異性以及抗癌藥物的耐藥性[5]。因此，對(duì)結(jié)腸癌治療方法的改進(jìn)和探索是非常必要的。

1結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素

結(jié)腸癌是全球第三大癌癥死亡原因之一，在發(fā)

達(dá)國家發(fā)病率逐漸上升。導(dǎo)致結(jié)直腸癌的主要因素是生活方式、年齡（50歲以上）、肥胖、其他腸道炎癥性疾病（如克羅恩病、潰瘍和細(xì)菌感染）、吸煙和遺傳危險(xiǎn)因素等[6];一些飲食因素可能導(dǎo)致結(jié)腸癌，如過度飲酒和少攝入蔬菜、肉類和加工肉類。2型糖尿病和特定細(xì)菌種類的微生物感染，如脆弱擬桿菌、核梭桿菌和幽門螺桿菌等可能增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[7]。然而，增加體力活動(dòng)和攝入膳食纖維、谷物、維生素 C 和維生素 D、樹堅(jiān)果和魚可能會(huì)降低患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。炎癥性腸病是一種慢性腸道炎癥性疾病，廣泛表現(xiàn)為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。這可能導(dǎo)致低級(jí)別異常增生和/或高級(jí)別異常增生轉(zhuǎn)化為侵襲性腺癌。結(jié)腸癌的分期是根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（the american joint committee on cancer， AJCC）腫瘤 TNM（tumors-nodes-metastases）分期系統(tǒng)來分類的[8]，TNM 系統(tǒng)定義了腫瘤從初始階段到遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的擴(kuò)散。識(shí)別腸壁的侵入深度（T）、淋巴結(jié)的受累程度（N）和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移程度（M）[9]，TNM 值反映了結(jié)腸癌的嚴(yán)重程度。

2結(jié)腸癌診斷

結(jié)腸癌的診斷是通過不同的篩查分析，取決于患者的有癥狀和無癥狀情況。在臨床上使用的檢查主要有：糞便檢查（便常規(guī)及糞便 DNA 等）、血液檢查包括癌胚抗原（CEA）水平、內(nèi)鏡檢查和影像學(xué)檢查等，還有腫瘤組織病理學(xué)和免疫化學(xué)分析來分型和分期[10]。最近，不同的糞便 DNA 檢測被單獨(dú)或與常規(guī)診斷檢測方法聯(lián)合診斷[11]。糞便 DNA 檢測是基于結(jié)腸細(xì)胞持續(xù)脫落進(jìn)入糞流，其 DNA 表達(dá)可用于描述結(jié)腸上皮的情況[12]。通常，健康黏膜會(huì)脫落凋亡的結(jié)腸細(xì)胞，而病變黏膜會(huì)脫落非凋亡的結(jié)腸細(xì)胞，其長度超過200 bp 的片段表明非凋亡 DNA，而且這種 DNA 已成為結(jié)腸癌早期診斷的有用生物標(biāo)志物之一。

3結(jié)腸癌的治療

近年來隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年上升。由于早期無明顯臨床癥狀，患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多已發(fā)展至晚期，腫瘤細(xì)胞已轉(zhuǎn)移至其他位置，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，預(yù)后差。治療結(jié)腸癌的策略包括許多傳統(tǒng)和先進(jìn)的科學(xué)方法。治療類型的選擇取決于腫瘤的階段、患者的年齡、免疫系統(tǒng)和生活方式。結(jié)腸癌的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)/息肉切除、放療、化療和靶向治療等[13]。這些方法不足以完全治療結(jié)腸癌，因此科學(xué)家們?cè)噲D提供先進(jìn)的替代方法，以解決傳統(tǒng)方法的缺點(diǎn)。先進(jìn)的方法包括免疫治療/生物治療、癌癥疫苗、細(xì)胞療法、基因療法、聯(lián)合療法和營養(yǎng)補(bǔ)充療法[14]。

3.1結(jié)腸癌的化療

化療是任何癌癥的核心治療方法，涉及各種類型化學(xué)物質(zhì)的使用。大多數(shù)情況下，如結(jié)腸癌已經(jīng)擴(kuò)散到淋巴結(jié)，化療是在術(shù)后進(jìn)行的，也可以在術(shù)前使用，達(dá)到縮小腫瘤大小的目的，使其更容易切除。化療的主要目的是通過靶向抑制 DNA 復(fù)制、干擾細(xì)胞周期中的染色體分離或直接為腫瘤提供細(xì)胞毒環(huán)境來破壞癌細(xì)胞。結(jié)腸癌的常規(guī)治療方法具有部位特異性，會(huì)產(chǎn)生不良副作用，如胃腸道毒性、血液學(xué)疾病、肝臟毒性、貧血和手足綜合征。到目前為止，還未取得令人滿意的結(jié)果;然而，相關(guān)的副作用導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生。由于所有快速分裂的細(xì)胞都參與進(jìn)來，它們不能區(qū)分正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，只有少量的藥物可以到達(dá)癌細(xì)胞，再次降低了藥物的預(yù)期效果，并對(duì)其他組織產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。目前，針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的潛在全身治療包括細(xì)胞毒性化療以及靶向血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelial growth factor， VEGF）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）的生物制劑。治療結(jié)腸癌具有活性的細(xì)胞毒性化療藥物包括5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶/替吡拉西等[15]。批準(zhǔn)的抗 EGFR 單克隆抗體為西妥昔單抗和帕尼單抗[16]。抗 VEGF 藥物根據(jù)靶點(diǎn)特異性和給藥途徑進(jìn)行分類，包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗和瑞戈非尼等[17]。

3.1.1細(xì)胞毒性化療藥物以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)聯(lián)合治療奧沙利鉑或伊立替康是結(jié)腸癌化療的一線治療的主要方法。一線治療包括氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康（簡稱 FOLFIRI 方案）的雙重細(xì)胞毒性聯(lián)合，氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑（簡稱 FOLFOX 方案），卡培他濱[18]或 S-1加奧沙利鉑以及氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑的三聯(lián)聯(lián)合（簡稱 FOLFOXIR 方案）[19]。相關(guān)文獻(xiàn)指出[20]，與FOLFIRI 或 FOLFOX 相比，F(xiàn)OLFOXIRI 具有更好的療效性。研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗組的總生存率為29.8個(gè)月，而 FOLFIRI+貝伐珠單抗組的總生存率為25.8個(gè)月（P=0.03）。

3.1.2 VEGF 和 EGFR 受體的生物制劑激活 EGFR 信號(hào)通路在多種惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。EGFR 信號(hào)是由受體與配體結(jié)合后的二聚體產(chǎn)生。原癌基因 R A S 家族的突變導(dǎo)致 M A P 激酶信號(hào)通路的激活，而這一激活獨(dú)立于受體酪氨酸激酶的激活[21]。由于 EGFR 抗體西妥昔單抗和帕尼單抗結(jié)合到 EGFR 的細(xì)胞外區(qū)域，導(dǎo)致受體內(nèi)化和信號(hào)傳導(dǎo)阻滯。多項(xiàng)研究表明，西妥昔單抗和帕尼妥米單抗可改善轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的無瘤生存率和總生存率[22]。

最初的生物標(biāo)志物發(fā)展研究集中在腫瘤 VEGF 表達(dá)水平作為貝伐單抗反應(yīng)的潛在預(yù)測因子。相關(guān)研究證實(shí)了貝伐單抗在晚期結(jié)直腸癌中的作用，原位雜交法和免疫組織化學(xué)法的 VEGF 表達(dá)均與結(jié)果無關(guān)[23]。同樣，在對(duì) XELOX 和 FOLFOX 進(jìn)行或不使用貝伐單抗的研究中，腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)中的 VEGF、VEGFR1或 VEGFR2免疫組化表達(dá)與結(jié)果無關(guān)。由于基于腫瘤的生物標(biāo)志物方法缺乏成功，研究者質(zhì)疑 VEGF-A 和其他與血管生成相關(guān)的循環(huán)因子的水平，同時(shí)也無明確的證據(jù)表明任何循環(huán)因子的預(yù)測效益存在[24]。

3.2免疫治療及癌癥疫苗

研究者們?cè)噲D研發(fā)免疫調(diào)節(jié)藥物，如配體、抗體和修飾的免疫細(xì)胞，可以上調(diào)免疫系統(tǒng)，破壞癌細(xì)胞，并減少其他治療的副作用。免疫療法的發(fā)展就像提高人體的自然免疫系統(tǒng)的功能，而免疫系統(tǒng)的復(fù)雜功能和調(diào)節(jié)為癌癥治療提供了更多不同的策略。這些策略包括過繼 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移，細(xì)胞因子治療，配體和單克隆抗體的管理[25]。在免疫治療方面，PD-1和 CTLA-4檢查點(diǎn)是存在于 T 細(xì)胞（CD4、 CD8、樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞）及其免疫抑制配體（PD-L1、PD-L2、CD-80和 CD-86）上的中心靶點(diǎn)[26]。然而，與其他治療方法相比，免疫療法對(duì)結(jié)腸癌患者并不是很有效，因此需要更多的科學(xué)研究來改善對(duì)結(jié)腸癌的療效。

為了增強(qiáng)和完善免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥，疫苗成為一種新的研究熱點(diǎn)。癌癥疫苗不同于傳染病疫苗，傳染病疫苗是在疾病發(fā)生前接種的，而癌癥疫苗是在疾病發(fā)生后使用的，本質(zhì)上是自體的。癌癥疫苗面臨的挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)腫瘤的抗原部分，通過它可以設(shè)計(jì)并用于靶向特定的癌細(xì)胞。癌癥疫苗可以是抗原疫苗、載體疫苗、樹突狀疫苗和 DNA 疫苗。以結(jié)腸癌為核心的部分疫苗正在進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn)。OncoVAX是一種與卡介苗聯(lián)合使用的患者特異性疫苗，用于已通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Ⅱ期結(jié)腸癌患者[27]。

4展望

對(duì)于所有癌癥患者而言，不同類型的治療方法有不同的副作用，為了減少副作用，聯(lián)合治療是一種有效的選擇。化療本身是一種聯(lián)合療法，如上所述，一般都是兩到三種藥物聯(lián)合使用。化療是癌癥主要的治療方法，通常與所有類型的治療方法聯(lián)合使用以獲得最有效的治療效果。如化療、放療與手術(shù)相結(jié)合，以減小腫瘤的大小，而靶向和免疫治療也可以與手術(shù)或其他類型的治療相結(jié)合。根據(jù)前期的分子生物學(xué)診斷、危險(xiǎn)因素的分析、全身的轉(zhuǎn)移情況等，結(jié)腸癌治療的未來前景更多趨向于患者量身定制的治療[28]，更多的只針對(duì)患者腫瘤組織的結(jié)直腸癌生物標(biāo)志物，以便減少或預(yù)防體內(nèi)對(duì)非腫瘤部位的損傷。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，基因治療在克服全身化療及免疫治療的弊端方面取得了更大的進(jìn)展。在宿主基因組中插入必需的基因，如所需抗體、細(xì)胞因子、特異性受體和配體表達(dá)相關(guān)的基因[29]。基因治療的優(yōu)勢在于一旦特定的基因被成功地轉(zhuǎn)移并插入目標(biāo)部位，它就會(huì)在患者體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生治療作用。對(duì)于癌癥，與抑制血管生成和細(xì)胞增殖相關(guān)的基因和治療性抗體產(chǎn)生基因可能被認(rèn)為是基因治療的潛在靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2021-11-13）