我國生物醫(yī)藥行業(yè)邁入創(chuàng)新發(fā)展新賽道

潘鋒

由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院主辦的首屆中國藥學(xué)事業(yè)發(fā)展大會日前以“線上+線下”方式在北京舉行。大會以“同思共促中國藥學(xué)事業(yè)大發(fā)展”為主題，多位與會院士、專家圍繞“十四五”時(shí)期我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展目標(biāo)，聚焦保障人民生命健康，多角度、全方位共話我國藥學(xué)事業(yè)發(fā)展的動(dòng)力與未來。中國工程院副院長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院長王辰院士指出，藥學(xué)事業(yè)具有學(xué)科交叉、知識密集、需求巨大、經(jīng)濟(jì)相關(guān)、跨界交融、社會關(guān)注等特征，大會為各界提供了共議共商共促中國藥學(xué)事業(yè)發(fā)展的平臺。中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所陳凱先研究員在題為《我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的回顧與展望》的大會報(bào)告中，介紹了近年來我國生物醫(yī)藥蓬勃發(fā)展所取得的令人鼓舞的成績，展望了新藥創(chuàng)制的未來發(fā)展方向。

生命科學(xué)發(fā)展的五大趨勢

陳凱先院士在報(bào)告中首先介紹了生命科學(xué)發(fā)展的總體趨勢。第一個(gè)趨勢是生命科學(xué)正在經(jīng)歷第三次革命即學(xué)科匯聚。第二個(gè)趨勢是生命科學(xué)進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代，“生命數(shù)字化”將對未來生命科學(xué)發(fā)展產(chǎn)生廣泛而深刻的影響。第三個(gè)趨勢是技術(shù)革新讓人類對生命的認(rèn)識更加全面、精確、定量，生命科學(xué)逐漸走向成熟。

第四個(gè)趨勢是工程化改造多點(diǎn)突破，利用能力進(jìn)一步提高。再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，干細(xì)胞用于治療糖尿病和修復(fù)子宮內(nèi)膜;合成生物學(xué)領(lǐng)域，利用 XNA 合成制備了XNAzymes，實(shí)現(xiàn)人工合成酵母染色體;人工智能領(lǐng)域，控制記憶與正面或負(fù)面情感相關(guān)聯(lián)，IBM 研發(fā)出了模擬人腦的芯片;3 D 打印心臟、血管、軟骨等正在越來越多地用于臨床。

第五個(gè)趨勢是成果轉(zhuǎn)化進(jìn)程不斷加速。HIV、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等重大疾病的致病機(jī)制不斷被闡明;個(gè)性化藥物、基因藥物、免疫療法提供了更多的新藥和治療方式;健康管理促進(jìn)了醫(yī)療器械、移動(dòng)醫(yī)療、可穿戴設(shè)備的快速發(fā)展，預(yù)示著“大健康、大產(chǎn)業(yè)”的到來;現(xiàn)代育種呈現(xiàn)規(guī)模化和高通量趨勢，呈現(xiàn)工廠化趨勢，呈現(xiàn)信息化趨勢;生態(tài)環(huán)境保護(hù)在生物多樣性、全球氣候變化、恢復(fù)生態(tài)學(xué)方面成為主要關(guān)注點(diǎn)。

生物醫(yī)藥創(chuàng)新的前沿與熱點(diǎn)

陳凱先院士說，當(dāng)前生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新呈現(xiàn)多個(gè)前沿和研發(fā)熱點(diǎn)，包括精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化藥物開發(fā)、生物大數(shù)據(jù)與人工智能、腫瘤免疫療法、CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)、新藥發(fā)現(xiàn)的新策略和新技術(shù)等。

陳凱先院士認(rèn)為，個(gè)性化藥物是實(shí)踐精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要保證。他說，據(jù) PMC 統(tǒng)計(jì)，2014—2018年間，F(xiàn)DA 共批準(zhǔn)了69個(gè)個(gè)性化藥物。同時(shí)，這5年期間，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的腫瘤個(gè)性化藥物數(shù)量顯著增加，占個(gè)性化藥物總數(shù)的46%，涉及18種適應(yīng)證。伴隨診斷是精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分，也是個(gè)性化藥物合理使用的基礎(chǔ)，截至2019年4月3日 FDA 共批準(zhǔn)了36種體外伴隨診斷產(chǎn)品。20世紀(jì)90年代，蛋白激酶靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的新篇章。

癌癥免疫療法是近年來研究最為火熱的生物技術(shù)之一。嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法即 CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)是一種全新的免疫治療方法，CAR-T 細(xì)胞又被譽(yù)為“活的藥物”，CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)已在臨床上得到了多個(gè)成功的應(yīng)用案例。

陳凱先院士指出，目前全球抗腫瘤免疫細(xì)胞療法備受關(guān)注， CAR-T 療法是當(dāng)前最常見的細(xì)胞療法，CD19依舊是細(xì)胞療法的最大熱門靶點(diǎn)，細(xì)胞療法對實(shí)體腫瘤的作用依舊有限。全球范圍內(nèi)現(xiàn)在共有1011款已獲批或正在研發(fā)中的細(xì)胞療法，其中 CAR-T 療法超過了50%，其余療法為 TCR-T 細(xì)胞療法等。目前，共有142款細(xì)胞療法針對的是 CD19靶點(diǎn)，其中有130款是 CAR-T 療法。2020年上半年中國的復(fù)星凱特和藥明巨諾成為我國最先進(jìn)入 CAR-T 產(chǎn)品新藥上市申請的企業(yè)，2021年6月和9月兩個(gè)產(chǎn)品分別獲批上市。

新藥發(fā)現(xiàn)的新策略和新技術(shù)

陳凱先院士介紹說，當(dāng)代科技發(fā)展為新藥研究帶來了新機(jī)遇新挑戰(zhàn)，基因治療、細(xì)胞免疫、表觀遺傳、干細(xì)胞等基礎(chǔ)研究的突破，疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、致病基因及新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)著創(chuàng)新前沿，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的需求推動(dòng)了研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變，學(xué)科交融促進(jìn)了高新技術(shù)的變革。隨著技術(shù)的發(fā)展和基礎(chǔ)研究的不斷深入，近年來涌現(xiàn)出了一些發(fā)現(xiàn)新藥的新策略和新技術(shù)，如基于大數(shù)據(jù)和人工智能（AI）的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)和應(yīng)用、分子膠水等。

陳凱先院士認(rèn)為，當(dāng)今時(shí)代基于大數(shù)據(jù)和人工智能的藥物設(shè)計(jì)技術(shù)是藥物開發(fā)最熱門的新領(lǐng)域之一，使用人工智能驅(qū)動(dòng)模型，人工智能結(jié)合大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)將成為創(chuàng)新藥物研發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療的重要發(fā)展方向。AI 算法可能有助于改善困擾制藥行業(yè)臨床研究失敗率高的這一最大問題，激發(fā)制藥界對 AI 的興趣。同時(shí)，原創(chuàng)新藥研究面臨大數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)，一方面新藥研發(fā)新實(shí)驗(yàn)技術(shù)快速發(fā)展，這些技術(shù)包括表觀遺傳組、順反組，高通量篩選， DNA 編碼庫，冷凍電鏡技術(shù)等;另一方面，新技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)生的海??? 量數(shù)據(jù)有待挖掘利用。人工智能技術(shù)的突破使得解讀大數(shù)據(jù)變得可行，如可以通過深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識別皮膚癌，通過機(jī)器學(xué)習(xí)挖掘未公開和失敗的實(shí)驗(yàn)記錄來設(shè)計(jì)新的合成路線。

陳凱先院士介紹，蛋白質(zhì)折疊在生物體內(nèi)是一個(gè)快速發(fā)生的過程，但是在體外的計(jì)算模擬方面卻是一個(gè)復(fù)雜而極具挑戰(zhàn)的問題，被列為21世紀(jì)生物物理學(xué)的重要課題之一。谷歌開發(fā)的通過深度學(xué)習(xí)確定蛋白質(zhì)3D 結(jié)構(gòu)的程序?qū)O大地改變生物學(xué)研究模式，AI+計(jì)算模擬有望重塑行業(yè)，基于大數(shù)據(jù)和人工智能的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)，為推動(dòng)創(chuàng)新藥研發(fā)提供了機(jī)遇。中國科學(xué)院上海藥物研究所與EIHealth合作開發(fā)的iPhord算法，可以從蛋白質(zhì)一級序列預(yù)測3D 結(jié)構(gòu)。麥肯錫公司在人工智能領(lǐng)域2018年十大發(fā)展趨勢預(yù)測中提到，通過 AI 技術(shù)可以快速、低成本地獲得新型藥物和治療方法，其優(yōu)勢是縮短了研發(fā)時(shí)間，提高了研發(fā)效率，控制了研發(fā)成本，國際大制藥企業(yè)正在紛紛布局 AI 驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)技術(shù)。人工智能藥物發(fā)現(xiàn)概念已得到驗(yàn)證，如 Deep Genomics 利用 AI 找到了新藥靶點(diǎn)和候選藥物，正在準(zhǔn)備申報(bào) IND，預(yù)計(jì)兩年內(nèi)進(jìn)入臨床;Exscientia與 GSK 的 AI 合作達(dá)到里程碑，Exscientia交付了靶向 COPD 治療新通路的高活性且具有體內(nèi)藥效的候選化合物，已測試5輪共85個(gè)化合物。

新藥重大品種研發(fā)成果顯著

陳凱先院士介紹，我國新藥研發(fā)發(fā)展迅速。在新藥研發(fā)申請方面，2020年 CDE 受理國產(chǎn)Ⅰ類新藥注冊申請828件，其中臨床申請781件，較2019年增長55%，獲得批準(zhǔn)727件，較上年增長114%;上市申請43件，較2019年增長72%。在數(shù)量方面，2008—2018年，我國批準(zhǔn)41個(gè)國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥;2019年批準(zhǔn)的國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥包括化學(xué)藥7個(gè)，生物藥2個(gè)，疫苗3個(gè);2020年批準(zhǔn)的國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥包括化學(xué)藥13個(gè)，生物藥1個(gè)，疫苗1個(gè);2021年批準(zhǔn)的國產(chǎn)Ⅰ類創(chuàng)新藥包括化學(xué)藥19個(gè)，生物藥7個(gè)，疫苗1個(gè)，細(xì)胞治療2個(gè);2021年批準(zhǔn)了12個(gè)中藥新藥。

陳凱先院士說，我國新藥創(chuàng)新品種不斷涌現(xiàn)。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的治療晚期胃癌阿帕替尼，是全球首個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物和唯一的口服制劑，可顯著延長晚期胃癌患者生存期;藥價(jià)僅為國外同類藥價(jià)的20%，大幅減輕了患者負(fù)擔(dān)。國內(nèi)藥企成功研發(fā)了一系列癌癥治療的新藥，具有高效、低毒、適合聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。隨著我國研發(fā)的多款 PD-1單抗的獲批上市，極大地縮短了與國外同類藥的差距，推動(dòng)國內(nèi)腫瘤治療步入免疫治療時(shí)代。此外，多個(gè)我國本土藥企原研新藥獲 FDA 批準(zhǔn)上市，有些藥物先在美國上市，然后才在中國上市。

另據(jù)《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究的現(xiàn)狀總結(jié)》報(bào)告顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)中最擁擠的賽道。全球有超過4000個(gè) PD-（L）1單抗臨床試驗(yàn)。而國內(nèi)有150家企業(yè)布局免疫檢查點(diǎn)抑制劑，超過70個(gè) PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)品種正在中國處于研發(fā)/獲批階段。這類產(chǎn)品除非開發(fā)出新的適應(yīng)證，否則想得到美國 FDA 批準(zhǔn)是比較困難的。

創(chuàng)新能力和水平不斷提高

陳凱先院士介紹，新藥創(chuàng)制所取得的豐碩成果，極大地帶動(dòng)了我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，2018年醫(yī)藥工業(yè)實(shí)現(xiàn)主營業(yè)務(wù)收入同比增長12.69%，高于全國工業(yè)整體增速4.19個(gè)百分點(diǎn)。企業(yè)成為創(chuàng)新主體，國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)支持課題，企業(yè)承擔(dān)比例由“十一五”的34.9%增長到目前的64.1%，部分企業(yè)研發(fā)水平接近國際先進(jìn)水平。科研投入大幅增加，287家醫(yī)藥上市公司研發(fā)投入合計(jì)223億元，多家創(chuàng)新藥企融資超過10億元。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，骨干企業(yè)勢頭強(qiáng)勁，2017年4家上市藥企市值超過千億，生物技術(shù)藥物企業(yè)發(fā)展迅猛。蓬勃發(fā)展的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有力帶動(dòng)了區(qū)域經(jīng)濟(jì)發(fā)展，地方龍頭藥企的發(fā)展帶動(dòng)形成了多個(gè)產(chǎn)業(yè)集群。

陳凱先院士說，近年來國內(nèi)藥企重金投入研發(fā)，與國際水平差距逐漸縮小。研發(fā)層次不斷提高，靶點(diǎn)緊隨國際潮流，2016—2020年全球銷量最佳的抗癌藥物國內(nèi)企業(yè)均已有布局。

美國和中國作為細(xì)胞治療研發(fā)的“領(lǐng)頭羊”，分別有344個(gè)和203個(gè)在研產(chǎn)品，共計(jì)占全球細(xì)胞治療份額的73%。自2017年 NMPA 頒布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》后，中國細(xì)胞治療研發(fā)步入正軌，中國 CAR-T 療法臨床試驗(yàn)數(shù)量躍居全球第一。

隨著國產(chǎn)小分子靶向藥的陸續(xù)上市，打破了進(jìn)口靶向藥對國內(nèi)市場的壟斷，必將重構(gòu)國內(nèi)市場格局。我國生物類似物迅速發(fā)展，多個(gè)國產(chǎn)單克隆抗體生物類似物的上市將極大地改善國內(nèi)由于原研藥物價(jià)格過高而導(dǎo)致患者負(fù)擔(dān)過重的情況，有力改善患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管單抗藥物開發(fā)靶點(diǎn)集中度較高，但仍有不少創(chuàng)新藥涌現(xiàn)，新靶點(diǎn)單抗藥物多數(shù)仍處于早期臨床或臨床前開發(fā)階段。“2.0版”PD-1/ PD-L1我國企業(yè)緊跟國際前沿，少量產(chǎn)品臨床在研，多數(shù)仍處于早期開發(fā)階段。目前國內(nèi)共計(jì)有40多個(gè)雙抗項(xiàng)目在研，靶點(diǎn)布局相對較廣泛;國內(nèi)抗體藥物偶聯(lián)物開發(fā)仍處于起步階段，有少量新靶點(diǎn)在研或進(jìn)入臨床早期階段。

中國創(chuàng)新藥優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)亮相國際醫(yī)學(xué)大會，國產(chǎn) PD-1/ PD-L1集體亮相2019ASCO 年會，“中國聲音”向全世界展示來自中國的創(chuàng)新成果。由于海外臨床申請流程相對簡單和成熟，從提交申請到獲批的時(shí)間大大縮短，并且 NMPA 認(rèn)可境外臨床研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步縮短了臨床開發(fā)周期。本土創(chuàng)新藥競相選擇在境外開展臨床研究，部分創(chuàng)新藥進(jìn)入海外臨床Ⅲ期研究，其中某些新藥已獲批上市。麥肯錫咨詢報(bào)告顯示，2018年，中國對全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)上升到4%～8%，已跨入第二梯隊(duì);2020年2月，中國醫(yī)藥創(chuàng)新在研管線和上市新藥的數(shù)量指標(biāo)上，位居全球“第二梯隊(duì)”前列;中國新藥研發(fā)與世界的距離縮短，中國研發(fā)的新藥得到美國 FDA 認(rèn)可。陳凱先院士談到，我國新藥創(chuàng)新的格局發(fā)生了巨大變化。一方面，企業(yè)創(chuàng)新能力增強(qiáng)，逐步成為技術(shù)創(chuàng)新主體。從被動(dòng)接受研發(fā)單位的新藥證書到已具備模仿創(chuàng)新的基本能力。在國家重大專項(xiàng)中，企業(yè)承擔(dān)的國撥經(jīng)費(fèi)比重大幅上升，從28.1%提高至53.6%;在國家重大專項(xiàng)的引領(lǐng)下，企業(yè)投入的新藥研發(fā)模式逐漸形成，例如，2015年行業(yè)規(guī)模以上企業(yè)投入的研發(fā)費(fèi)用約450億元，是2010年投入的4倍;國家重大專項(xiàng)帶動(dòng)了一大批創(chuàng)新型企業(yè)快速成長。另一方面，新興生物醫(yī)藥公司成為創(chuàng)新藥開發(fā)的新生力量，海歸學(xué)者創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)正在發(fā)揮重要作用。國內(nèi)新興生物醫(yī)藥公司擁有強(qiáng)大的技術(shù)實(shí)力，產(chǎn)品線覆蓋新型和極具前景的靶點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)核心人物具有豐富的新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，新興生物醫(yī)藥公司擁有2018年獲批藥物近三分之二的藥物專利，占據(jù)了70%在研藥物的研發(fā)管線。

陳凱先院士指出，我國藥物研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展正進(jìn)入創(chuàng)新跨越新階段，但創(chuàng)新藥物研發(fā)還存在諸多瓶頸和短板，要面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，進(jìn)一步完善我國藥物創(chuàng)新體系的定位和布局;加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，主動(dòng)對接科技前沿新突破，開拓新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展新方向;要加強(qiáng)多學(xué)科、多種技術(shù)方法的交匯融合與綜合集成;要關(guān)注國際前沿?zé)狳c(diǎn)，發(fā)揮我國特色優(yōu)勢;要加強(qiáng)應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥物研發(fā)攻關(guān)，實(shí)現(xiàn)從生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大國向產(chǎn)業(yè)強(qiáng)國的新跨越。（封面圖為中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所陳凱先研究員）