血清VEGF、AFP水平對晚期肝癌TACE聯合PD-1抑制劑療效的評估價值

吳君，韓萍，張志勇，馬瑞芳

1 甘肅省腫瘤醫院放射科，蘭州 730050；2 甘肅省腫瘤醫院介入治療科

晚期肝癌患者往往喪失最佳手術時機，預后極差，臨床多通過局部經導管肝動脈化療栓塞（TACE）或消融治療降期至米蘭標準后轉手術切除治療。近年來隨著免疫阻斷點抑制劑治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床試驗成功，晚期肝癌的轉化治療逐漸成為研究的熱點，TACE 聯合免疫阻斷點抑制劑治療是晚期肝癌轉化治療的主要方案之一，對提高轉化成功率，延長患者生存期有重要價值［1］。程序死亡受體-1（PD-1）是一種免疫檢查點，可促使抗原特異性T 細胞凋亡，抑制免疫反應，促進免疫耐受，減弱宿主對腫瘤細胞的免疫反應，導致腫瘤進展［2］。PD-1 抑制劑通過阻斷PD-1 激活T 細胞，提高抗腫瘤免疫反應，在晚期不可手術切除惡性腫瘤治療中表現出潛在的治療效果［3］。TACE 聯合PD-1 抑制劑治療中晚期肝癌1 個月后疾病緩解率達45.2%，平均無進展生存期6 個月，近期療效明確［4］，但缺乏評估轉化結果的生物學指標。血管內皮生長因子（VEGF）在腫瘤新生血管形成、復發轉移方面發揮重要作用，高水平血清VEGF 與肝癌微轉移以及治療后復發有關［5］。甲胎蛋白（AFP）由肝細胞癌變時產生，是肝癌診斷和預后評估的生物學指標［6］。本研究擬分析血清VEGF、AFP 水平在TACE 聯合PD-1 抑制劑治療晚期肝癌療效的評估價值，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020 年1 月—2022 年1 月本院收治的晚期肝癌患者80 例，均至少完成2 個周期的治療。其中男51例，女29例，年齡52~70（63.05±5.19）歲；中國肝癌分期（CNLC）分期Ⅲ期41 例，Ⅳ期39 例；Child-Pugh 分級A 級38 例，B 級42 例；美國東部腫瘤協作組體力狀態活動（ECOG PS）評分（1.02±0.27）分；合并乙型肝炎49 例，丙型肝炎21例；治療周期3~6（3.85±0.49）個。納入標準：經術前組織病理學或影像學檢查證實為肝癌；CNLC 分期Ⅲ、Ⅳ期；年齡18~70 歲；Child-Pugh 分級A、B 級；ECOG PS 評分0～2 分；具有可測量的病灶；無肝外轉移。排除標準：既往接受TACE、免疫或靶向治療；合并其他惡性腫瘤；對本研究藥物過敏，治療中途出現嚴重不良反應退出。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者均接受TACE 聯合PD-1 抑制劑治療。TACE：術前禁食6 h，股動脈局部浸潤麻醉（2%利多卡因），Seldinger法穿刺置管至腫瘤供血靶動脈，注入造影劑確認無動靜脈瘺，先用奧沙利鉑100 mg/m2、吉西他濱1 000 mg/m2灌注化療，然后注入5～20 mL碘化油混合乳直至填塞滿意。術后3～5 d 靜脈滴注200 mg 帕博利珠單抗（美國默沙東公司，注冊證號S20180019）+5% 葡萄糖注射液250 mL，1個周期21 d。

1.3 療效及轉化情況評估 每2 個周期進行一次療效評價，主要考察客觀緩解。完全緩解：病灶消失且持續4 周以上；部分緩解：病灶最長徑總和減少≥30%。完全緩解+部分緩解為客觀緩解［7］。轉化成功標準［8］：Child-Pugh 評分＜7 分；ECOG PS 評分≤1分；無肝外病變；保留肝臟血管結構完整且剩余肝臟體積充足。

1.4 血清VEGF、AFP 檢測 分別于治療前、治療2個周期后（治療后）各采集患者靜脈血2 mL注入促凝試管，凝固后取上層液離心（3 000 r/min，半徑10 cm，時間5 min）分離血清，通過HBS-1096A 全自動酶標分析儀（南京德鐵實驗設備有限公司）采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清VEGF，試劑盒購自美國R&D 公司；通過iBright全自動化學發光免疫分析儀（美國賽默飛公司）采用化學發光免疫法檢測血清AFP，試劑盒購自上海紀寧生物科技有限公司。

1.5 統計學方法 采用SPSS25.0 統計方法。符合正態分布計量資料用±s表示，比較采用配對或成組t檢驗；繪制受試者工作特征曲線，用曲線下面積評價血清VEGF、AFP 水平評估晚期肝癌TACE 聯合PD-1 抑制劑療效的價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效及轉化情況 80 例患者治療后客觀緩解33 例，客觀緩解率為41.25%；轉化成功31 例，轉化成功率為38.75%。將患者分為緩解組33例、未緩解組47例，轉化成功組31例、轉化失敗組49例。

2.2 緩解組與未緩解組血清VEGF、AFP 水平比較 治療前，兩組血清VEGF、AFP 水平比較差異無統計學意義（P均＞0.05）；緩解組治療后血清VEGF、AFP 水平均較治療前降低（P均＜0.05），未緩解組治療前后血清VEGF、AFP 水平比較差異無統計學意義（P均＞0.05），緩解組治療后血清VEGF、AFP 水平低于未緩解組（P均＜0.05）。見表1。

表1 緩解組與未緩解組血清VEGF、AFP水平比較（xˉ± s）

2.3 轉化成功組與轉化失敗組血清VEGF、AFP 水平比較 治療前，兩組血清VEGF、AFP 水平比較差異無統計學意義（P均＞0.05）；轉化成功組治療后血清VEGF、AFP 水平均較治療前降低（P均＜0.05），轉化失敗組治療前后血清VEGF、AFP 水平比較差異無統計學意義（P均＞0.05），轉化成功組治療后血清VEGF、AFP 水平低于轉化失敗組（P均＜0.05）。見表2。

表2 轉化成功組與轉化失敗組血清VEGF、AFP水平比較（xˉ± s）

2.4 治療后血清VEGF、AFP對客觀緩解的評估價值治療后血清VEGF、AFP檢測評估晚期肝癌患者客觀緩解的曲線下面積為0.870，高于二者單獨檢測（0.691、0.742），比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表3。

表3 治療后血清VEGF、AFP對客觀緩解的評估價值

2.5 治療后血清VEGF、AFP對轉化成功的評估價值治療后血清VEGF、AFP檢測評估晚期肝癌患者轉化成功的曲線下面積為0.860，高于二者單獨檢測（0.695、0.733），比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表4。

表4 治療后血清VEGF、AFP對轉化成功的評估價值

3 討論

VEGF 是一種具有促血管生成的活性生長因子，主要在血管內皮細胞表達，通過與其受體結合促使內皮細胞有絲分裂，抑制內皮細胞凋亡，增加血管通透性，促進細胞遷移和新生血管形成［9］。VEGF與肝癌的發生和進展存在密切關系，肝癌組織中VEGF 陽性表達率高于癌旁組織，且與肝癌病理分期增加、包膜完整性破壞、轉移有關［10］。動物研究顯示超聲引導下射頻消融術治療肝癌殘余癌組織中VEGF mRNA 呈高表達，且VEGF mRNA 高表達與超聲血流信號增加有關［11］，可見VEGF 高表達可促使肝癌癌灶血管生成，促使殘余癌進展。基線高水平VEGF 可評估接受樂伐替尼治療的不可切除原發性肝癌患者Child-Pugh 分級［12］。本研究緩解組、轉化成功組治療前后血清VEGF 水平均低于未緩解組和轉化失敗組，表明血清VEGF 水平與晚期肝癌經TACE 聯合PD-1抑制劑治療療效有關。分析原因為VEGF 通過直接作用于血管內皮細胞，促使新生血管形成，刺激腫瘤細胞增殖、浸潤和轉移，對抗腫瘤治療反應低下。進一步分析顯示，治療后血清VEGF 評估晚期肝癌患者客觀緩解、轉化成功的曲線下面積分別為0.691、0.733，提示VEGF 是晚期肝癌患者接受TACE聯合PD-1抑制劑治療效果評估的生物學指標。

AFP 是一種血清糖蛋白，在胎兒期由肝臟和卵黃囊內臟內胚層產生，成人肝細胞由于喪失合成AFP 的能力，僅可在外周血中檢測到微量AFP，而肝癌細胞則恢復合成AFP 的能力，導致血清AFP 水平顯著升高。AFP 可抑制樹突細胞成熟并誘導其凋亡，使癌細胞逃避免疫監視，并通過抑制樹突細胞成熟，減少白細胞介素-12的分泌進而間接抑制自然殺傷細胞增殖分化，促進肝癌細胞的增殖和腫瘤血管的形成，在肝癌發生和進展中發揮重要作用，是肝癌診斷和預后評估的腫瘤學標志物［13］。現有研究顯示，高水平AFP 與肝癌術后復發有關，是評估術后復發的指標［14］。AFP 還可作為原發性肝癌TACE 療效評估的指標，經TACE 治療后AFP 水平降低組、持平組和升高組疾病控制率分別為96.00%、64.29%、40.74%［15］。本研究結果顯示，緩解組、轉化成功組治療后血清AFP 水平均較治療前降低，而未緩解組和轉化失敗組血清AFP 水平未明顯變化，說明血清AFP水平與晚期肝癌患者TACE聯合PD-1抑制劑治療后是否客觀緩解和轉化成功有關，可用于監測肝癌對轉化治療的反應性。進一步分析顯示，AFP 在判斷晚期肝癌TACE聯合PD-1抑制劑治療后病理緩解、轉化成功方面具有較高的價值。部分患者在TACE聯合PD-1抑制劑治療后未出現AFP下降的原因可能為該類患者癌灶區域側支循環血流豐富，TACE 栓塞治療尚無法完全阻斷癌細胞的氧氣與營養供給［18］，而高水平AFP 可進一步抑制免疫細胞活性，導致癌細胞逃脫免疫治療的攻擊，最終導致治療反應性差。

本研究結果顯示，VEGF 聯合AFP 評估晚期肝癌TACE 聯合PD-1 抑制劑治療后客觀緩解、轉化成功的曲線下面積均較單獨評估明顯擴大，這與二者聯合能為臨床提供更豐富的信息有關。

綜上所述，高水平VEGF、AFP 與晚期肝癌TACE 聯合PD-1抑制劑治療未達到客觀緩解以及轉化治療失敗有關，可作為臨床效果評估的生物學指標。本研究局限之處在于未設計對照治療組，仍需開展大量隨機對照研究探索最佳的晚期肝癌轉化治療方案。