老年惡性孤立性肺結節患者電視胸腔鏡手術治療預后的影響因素

張道忠 王樹軍 曹亮 (安徽理工大學附屬淮南新華醫院心胸外科，安徽 淮南 232052)

孤立性肺結節(SPN)屬于單一、邊界清楚且被肺組織完全包繞的肺部結節，而惡性SPN主要包含腺癌、鱗癌等，威脅患者生命安全，確診后需及早采取有效治療方案，以改善患者預后〔1～4〕。目前，電視胸腔鏡手術是治療老年惡性SPN的常用方案，具有創傷小、切口美觀等優點，能夠借助電視攝像技術精準切除病灶組織，抑制病情進展〔5～7〕。但由于老年患者機體抵抗力低下，部分患者在電視胸腔鏡術后病死風險仍處于較高水平。因此，積極探尋老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術預后的影響因素，并給予針對性干預措施極為重要。本研究重點分析老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術預后情況及影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經醫學倫理委員會審核批準，選取2016年6月至2019年6月安徽理工大學附屬淮南新華醫院收治的81例老年惡性SPN患者作為研究對象。其中男49例，女32例；年齡60～83歲，平均(69.49±5.89)歲；體重指數(BMI)18.11～26.49 kg/m2，平均(21.27±1.05)kg/m2；病理類型：腺癌70例，鱗癌11例；結節部位：左下葉15例，左上葉9例，右下葉21例，右中葉13例，右上葉23例?；颊呒凹覍賹ρ芯恐榍易栽负炇鹬橥鈺?。

1.2入選標準 (1)納入標準：①惡性SPN符合文獻〔8〕中相關診斷標準，且經胸部電子計算機斷層掃描(CT)檢查、實驗室化驗檢查、病理學檢查證實；②血流動力學穩定；③患者均在安徽理工大學附屬淮南新華醫院接受電視胸腔鏡手術治療，符合手術適應證；④患者術后定期到院接受隨訪，隨訪時間超過24個月；⑤患者年齡≥60周歲。(2)排除標準：①術前預計生存期<6個月或術后無法完成隨訪患者；②術前可見肺門及縱隔淋巴結腫大患者；③合并其他部位惡性腫瘤患者；④凝血功能異常者；⑤合并嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；⑥合并肺結核、胸腔積液者；⑦合并嚴重感染者；⑧胸部二次手術者。

1.3老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術及預后評估方法 術前完善相關檢查，患者取側臥位，行雙腔氣管插管，單肺通氣；于患者腋中線第八肋間放置光源，取腋前線第4或第5肋間作一切口為主操作孔，長約3 cm，結合患者實際情況采取肺楔形切除術、解剖性肺段切除術及肺葉切除術治療；術畢進行止血并留置胸腔閉式引流，給予常規預防感染處理。術后隨訪24個月，患者每3～6個月到院門診復查1次，隨訪人員每個月電話隨訪1次，告知患者有任何不適及時到院檢查；將隨訪期間病死患者納入病死組，將生存患者納入生存組。

1.4基線資料收集分析方法 詢問并記錄患者基線資料，內容主要包括：(1)基本信息：年齡、性別、BMI、病理類型、結節直徑、合并2型糖尿病(空腹血糖>7.0 mmol/L)、高血壓(收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg)、家族史、吸煙史(一生中連續或累積吸煙6個月或以上則可定義有吸煙史)、手術方式(肺楔形切除、解剖性肺段切除、肺葉切除)、手術時間、結節部位。(2)實驗室相關指標：采集患者術前1 d空腹外周肘靜脈血3 ml，以3 000 r/min速率離心10 min，取血清，使用華瑞同康生物技術有限公司提供的試劑盒并采用酶免疫點印跡化學發光法檢測血清胸苷激酶(STK)1水平。細胞增殖抗原標志物(Ki-67)表達情況：取所有患者手術病理組織標本檢測，免疫組化Max Vision2/辣根過氧化物酶(HRP)試劑盒及3，3-二氨基聯苯胺(DAB)顯色試劑盒均選自上海基因試劑公司。標本經10%甲醛固定，脫水和石蠟包埋，采用EnVision法進行免疫組化染色，以磷酸緩沖液代替一抗作陰性對照，以已知陽性片作陽性對照；滴加一抗前均經高溫抗原修復，DAB顯色后進行蘇木素復染。以染色出現黃色或棕黃色為陽性結果，在高倍顯微鏡下(×400)，采用隨機方式選擇5個視野，100個腫瘤細胞/視野分別進行陽性細胞百分比、染色強度評分：①陽性細胞<10%為0分，10%～30%為1分，31%～70%為2分，陽性細胞占比>70%為3分；②淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。染色強度與陽性細胞占比乘積≥3分則為陽性，反之則為陰性。

1.5統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行獨立樣本t檢驗、χ2檢驗、連續校正χ2檢驗、Cox風險模型(Cox回歸)檢驗。

2 結 果

2.1病死組、生存組基線資料對比 兩組BMI、性別、病理類型、手術方式、手術時間、結節直徑、合并高血壓及2型糖尿病情況、家族史占比、結節部位比較，差異無統計學意義(P>0.05)；病死組年齡顯著大于生存組，血清STK1水平、吸煙史占比、Ki-67陽性占比均顯著高于生存組(P<0.05)。見表1。

表1 病死組、生存組老年惡性SPN患者基線資料對比〔n(%)〕

2.2老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術預后影響因素的Cox回歸分析 將老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術預后情況作為因變量(病死=1，生存=0)，將2.1中經比較差異有統計學意義的變量納入作為自變量〔吸煙史(有=1，無=0)，Ki-67表達(陽性=1，陰性=0)，家族史(有=1，無=0)〕，并將2.1中比較結果P值放寬至<0.20，納入符合條件的變量(結節直徑、家族史)，全部納入作為自變量并賦值；經Cox回歸分析發現，年齡大、血清STK1水平高、有吸煙史、Ki-67陽性表達均可能為老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術治療預后不良的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術預后影響因素的Cox回歸分析

3 討 論

本研究結果顯示，81例老年惡性SPN患者電視胸腔鏡術后病死率為16.05%，表明老年惡性SPN患者電視胸腔鏡術后具有一定病死風險，需積極探討老年惡性SPN患者手術預后的影響因素。

本研究發現，年齡大、血清STK1水平高、有吸煙史、Ki-67陽性表達均可能為老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術治療預后不良的影響因素。分析原因可能為：①隨著年齡增長，患者接觸致癌因素增多，加快惡性腫瘤的形成，在一定程度上影響患者預后；腫瘤的發生及發展大部分與機體免疫和修復能力下降有關，年齡較高的老年患者免疫功能減弱，在一定程度上提高腫瘤惡性程度，使得經胸腔鏡手術治療后病死風險較高〔9，10〕。建議臨床應重點觀察年齡較高的老年惡性SPN患者，術前通過影像學檢查仔細評估病灶位置與深度，術中操作小心謹慎，術后可進行輔助治療措施以改善患者預后。②STK1是脫氧核糖核酸合成過程中的關鍵酶之一，在三磷酸腺苷與鎂離子的參與下，能夠催化脫氧胸苷為脫氧1-磷酸胸苷酸，并直接參與細胞調控，促進腫瘤細胞的增殖，影響患者手術預后〔11，12〕。STK1主要包含的細胞質TK和線粒體TK兩種同工酶，與細胞分裂具有較強的相關性，當STK1含量或活性增加時，細胞S周期逐漸變長，細胞脫氧核糖核酸合成與損傷修復速度不斷升高，能夠有效反映腫瘤細胞增殖動力，其水平越高的患者腫瘤惡性程度越高，術后預后越差〔13，14〕。臨床應早期監測老年惡性SPN患者血清STK1水平，一旦發現其表達異常增高時，應意識到該患者具有較高的腫瘤遠處侵犯或淋巴結轉移風險，術后完善相關檢查并進一步制定相應的治療方案。③香煙提取物能夠抑制內皮細胞血小板活化因子乙酰水解酶的活性，增強腫瘤細胞向內皮的黏附力，加快癌細胞遠處轉移，進而影響癌癥患者預后〔15〕。長期吸煙會影響機體呼吸功能，導致支氣管黏膜鱗狀上皮化生，支氣管上皮纖毛變短，進而造成纖毛運動受限，黏膜腺體肥大，分泌物增多，患者術后排痰能力及呼吸功能明顯減弱，進一步增加老年惡性SPN患者術后病死的風險〔16〕。建議對于有吸煙史的老年惡性SPN患者，醫護人員應協助患者積極戒煙，修復呼吸道防御系統，促進黏膜纖毛功能的恢復，進而改善患者預后。④Ki-67抗原在G1中期到晚期時出現，S期和G2期逐漸增加，在M期時可達到最高峰，利用Ki-67抗體能夠精確判斷腫瘤細胞增殖活性。已有研究證實Ki-67與腫瘤的惡性程度呈正相關，Ki-67陽性表達患者腫瘤細胞增殖速度較快，發生淋巴結轉移的概率也隨之增加，不利于患者預后〔17，18〕。建議臨床術前應測定患者Ki-67表達情況，并根據檢測結果采取積極措施，如術后采取射頻消融、放療等方案以誘導腫瘤細胞凋亡，這對于改善患者預后可能具有重要意義。

綜上所述，老年惡性SPN患者電視胸腔鏡手術后病死風險較高，且年齡大、有吸煙史、血清STK1水平高、Ki-67陽性表達均可能為老年惡性SPN患者手術治療預后不良的影響因素，臨床應就此展開相應的防治措施以改善患者預后。