骨形態發生蛋白治療老年股骨頭壞死研究進展

林登峰 張佳 李曉濤 (佳木斯大學附屬第一醫院骨外二科，黑龍江 佳木斯 154000)

股骨頭壞死是骨科的常見疾病。隨著近年來科學技術的快速發展，對于股骨頭壞死的病因、發病機制的研究取得長足進步，針對該病的治療方法也在不斷地更新。骨形態發生蛋白(BMP)作為一種近年來被發現的轉化生長因子，其誘導骨細胞分化、修復骨缺損的作用被大量的基礎研究所證實，越來越多的學者開始以BMP作為研究重點用以治療股骨頭壞死。本文就近年來BMP治療股骨頭壞死的研究進展總結如下。

1 BMP的基本特性與作用機制

1965年，BMP首先由URIST發現。在后來的研究中，URIS發現這種蛋白具有誘導骨外組織向骨組織分化的能力，因此將其命名為BMP〔1,2〕。除BMP1外，其他BMP均是轉化生長因子超家族的重要成員之一〔3〕。截至目前，BMP已有20多位家族成員，其中BMP2的生物活性最強，能有效促進骨髓干細胞向成骨細胞分化，并且還可抑制骨髓干細胞脂肪化。多項研究表明〔4,5〕Smad通路是BMP發揮生物學效應的重要通路。細胞外的BMP與細胞表面BMP受體特異結合使后者被激活，此時受體內此前被抑制的絲氨酸/蘇氨酸激酶被釋放。后者繼續作用于下游的Smad蛋白，使Smad蛋白發生磷酸化，被磷酸化的Smad蛋白形成異源三聚體進而向胞內傳導并在相關轉錄因子的作用下與靶基因特異結合，從而產生一系列生物學效應〔6〕。BMP通過參與上述信號通路級聯反應，發揮生物學效應。當多種因素導致BMP信號通路出現異常時，就會出現一系列病理過程，導致骨代謝紊亂如骨密度降低、骨質破壞等。

2 BMP的基礎研究進展

2.1BMP作用 為了探討BMP在骨折愈合中的作用及其可能的發生機制，康麟等〔7〕建立大鼠骨折模型，向實驗組大鼠注射BMP-2過表達質粒溶液，同時設立空白對照組，實驗結束后使用X線片和免疫印跡技術來觀察大鼠骨折愈合水平和測量骨折處BMP-2的表達水平，結果過表達BMP-2的大鼠在第7周時骨折完全愈合，骨密度升高，效果均優于空白對照組。武成聰等〔8〕將含有BMP-2的腺病毒轉染到骨髓間充質干細胞中，結果Ⅰ型膠原蛋白分泌及鈣結節形成增多，表明BMP-2能夠促進軟骨再生。

2.2BMP的作用濃度 BMP有半衰期短、應用成本高的特點，為達到更好的治療效果，有學者對其治療濃度進行研究。陳銳棋等〔9〕通過基因水平研究不同濃度BMP-2促進骨髓間充質干細胞表達的效果。結果表明在一定濃度下，BMP-2對骨髓間充質干細胞向功能細胞分化具有一定的促進作用，但對其形態變化影響不大。即當骨髓間充質干細胞的數量達到一定程度時，即使較低濃度的BMP-2對骨髓間充質干細胞也可以起到促進分化作用。陳明等〔10〕設立對照試驗，探究BMP-2抑制骨髓間充質干細胞脂化的最優濃度，結果顯示濃度為100 μg/L時BMP-2抑制脂化作用最佳。

3 BMP治療股骨頭壞死的動物實驗研究

在骨組織修復過程中，血運的恢復是關鍵環節，血管內皮生長因子具有促進機體血管生長的作用。有研究表明〔11〕BMP-2植入體內后的一系列生物學反應，能誘導間充質細胞分化，并表達血管內皮生長因子。張雁儒等〔12〕利用血管內皮生長因子聯合BMP雙基因轉染骨髓間充質干細胞，并設立單基因組和空白對照組，復合材料后分別植入兔股骨頭壞死模型中，治療后采用X射線和蘇木素-伊紅(H-E)染色評估治療效果，結果顯示聯合應用組和單基因組均獲得成骨，且聯合應用組治療效果優于其他2組，這說明血管內皮生長因子聯合BMP轉染骨髓間充質干細胞有助于壞死區域的骨修復，并可恢復其血運。有研究表明〔13〕BMP可單獨作用誘導成骨，但其單獨作用效價低，促進生成的血管數量有限，胡亮等〔14〕采用BMP-2聯合突變型低氧誘導因子雙基因轉染骨髓間充質干細胞治療兔股骨頭壞死，經雙基因轉染的骨髓間充質干細胞復合材料植入兔股骨頭壞死模型，經過治療后8 w，實驗組壞死區域明顯成骨，骨小梁面積百分比實驗組優于對照組，表明BMP與其他生長因子協同作用成骨效應優于單獨作用。

骨折的愈合是一個相對復雜的過程，目前機制尚不明確，其不僅受到人體內外環境的影響，同時也受到多種生長因子的調控。上述實驗表明BMP通過誘導骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化從而促進骨愈合，同時BMP聯合多種生長因子協同作用可有效增強成骨作用。但異體移植和復合物載體造成的排斥反應及復合物應用的最佳濃度問題仍未得到有效解決，因此以細胞為BMP載體的基因治療股骨頭壞死的方法暫時僅應用于動物，未能在臨床上進行推廣。

4 BMP治療老年股骨頭壞死的臨床應用

股骨頭壞死的發病機制在于多種病因致股骨頭內血液微循環受阻，引起骨細胞破壞及隨后的修復，繼而出現骨壞死區域、股骨頭形態和結構均發生變化，誘發患者關節疼痛、功能障礙等一系列臨床癥狀〔14〕。近年來股骨頭壞死患者人數呈逐年增加趨勢〔15,16〕，我國是股骨頭壞死的高發地區之一〔17,18〕，而老年患者是我國股骨頭壞死患者中的高發人群。早期股骨頭壞死往往無典型臨床癥狀或僅有輕微疼痛，因此得不到患者的重視，然而該病發展迅速，待患者患髖疼痛加劇就醫時大多已失去保頭機會，最終不得不進行人工關節置換手術。人工關節置換手術有創傷大、人工關節使用壽命有限、術后恢復時間長等劣勢，故早發現、早診斷、及時采取適當有效的保髖治療是早期治療股骨頭壞死的關鍵。近年來，手術治療股骨頭壞死的方法也在不斷完善，有髓芯減壓術、骨移植術、鈦棒植入術、截骨術等〔19〕。現階段早期股骨頭壞死保髖治療通過采取減輕患肢負重、限制患肢活動結合上述保留關節的手術均可獲得良好的治療效果。BMP是一種功能多樣的轉化生長因子，參與物質代謝的多個過程，將其單獨或協同其他因子作用于股骨頭壞死區域，可誘導局部成骨細胞的分化、促進壞死區域的骨修復。通過大量的基礎實驗和臨床應用，BMP聯合保留關節的手術應用于治療股骨頭壞死的效果得到了肯定。全髖關節置換手術是目前臨床上公認的解除晚期股骨頭壞死患者疼痛、恢復關節運動功能的有效辦法，已經取得了相當令人滿意的成效〔20,21〕。但對于早期股骨頭壞死患者，在延緩疾病進展、降低患者創傷、節省醫療費用等方面，相比于傳統關節置換手術，保髖治療更具優勢。大量基礎研究已經證實了BMP單獨或與其他細胞因子協同使用能夠修復骨缺損，促進成骨細胞的分化和再生。目前BMP應用于治療早期股骨頭壞死正在逐步從基礎實驗階段過渡到臨床應用階段，其臨床應用還未得到廣泛認可，因此報道數量不多。

股骨頭壞死的發生是由于股骨頭區域血運被破壞，失去營養供給導致股骨頭塌陷。對于早期股骨頭壞死塌陷前患髖采取以髓芯減壓為基礎的打壓植骨術，能夠對壞死區域起到支撐作用，具有創傷小、安全性高的特點，療效易于被患者接受。BMP有誘導成骨的作用，為了提高治療效果，有學者使用髓芯減壓聯合BMP的方法治療股骨頭壞死，取得了一定成效〔19,20〕。王永博等〔20〕回顧性分析了23例接受10 mm髓芯減壓聯合含BMP的打壓植骨術治療的患者，所有患者順利完成手術，術后隨訪12～90個月，采用Harris髖關節評分(HSS)評價，術后6個月、末次隨訪分數與術前相比顯著提高。結果表明髓芯減壓聯合BMP的手術治療有手術創傷小、術后恢復快的特點，能夠有效緩解癥狀；并且含BMP的同種異體骨材料臨床應用便捷，相比于傳統換髖手術，有一定的臨床價值；盧巖巖等〔21〕選取了38例早中期股骨頭壞死患者，均采用髓芯減壓自體髂骨打壓植骨聯合BMP-2的方法治療股骨頭壞死，術后隨訪9～20個月，術后HSS高于術前、復查X射線顯示植骨滿意，未見股骨頭明顯進一步塌陷，得出結論該方法治療早中期股骨頭壞死可達到緩解癥狀、穩定疾病的目的。

骨移植技術旨在有效清除股骨頭壞死區域的死骨，植入具有活力的新骨，對股骨頭壞死區域提供支撐、防止塌陷，減少或延緩人工關節置換的可能性。李子榮等〔22〕對照分析了加入和未加入BMP-2的打壓植骨術治療股骨頭壞死的療效，實驗共納入42例患者，術后療效采用HSS評分和影像學評定，結果顯示加入BMP-2組的術后效果及預后均優于未加入組。許軍等〔23〕采用帶旋髂深血管蒂骨瓣和BMP人工骨移植的方法治療缺血性股骨頭壞死，共計25例，術后HHS評分優良率達89.7%，說明該方法可有效恢復股骨頭壞死區域血運，對于骨關節面的修復和延緩關節置換手術有一定的幫助。

綜上，已經證實BMP的誘導成骨作用，同時BMP臨床應用于治療早期骨性關節炎也取得了顯著的效果，為廣大臨床工作者治療股骨頭壞死拓寬了思路、提供了新的選擇。但BMP仍有成骨效應有限、濃度過高易誘導炎癥反應、對晚期股骨頭壞死效果差、單獨使用成骨誘導活性低等問題。BMP治療股骨頭壞死臨床應用方法還需改進、遠期療效還需觀察。