臭氧自血治療對腦卒中高危人群腦血管血流速度的影響

程鶴云 趙幸娟 (鄭州大學第五附屬醫院神經內科-臭氧治療中心，河南 鄭州 450000)

腦梗死作為一種高風險、高致殘率的疾病，成為嚴重威脅廣大群眾的健康問題，引起全國醫務工作者高度重視。隨著溶栓技術的不斷發展和完善，急性腦卒中的緊急救治已越來越規范有效，但對于腦卒中高危人群來說，腦卒中的威脅雖然能通過二級預防藥物來降低發病風險，卻仍給廣大患者帶來身心的壓力和負擔。臭氧為氧的同素異形體，將其與醫用氧氣以一定比例混合后，可在體外特定容器內將離體血液臭氧化，然后回輸體內。利用臭氧分子的不穩定性；即遇到電解質溶液分解為O2與O-的特殊性質，與紅細胞表面的電荷作用，改變其排列方式，從而改變多種細胞成分的活性和功能，起到影響血黏度，改變血流動力學的作用。但其對人體的影響是否對腦血流灌注的改善有臨床價值，是否可以作為腦卒中二級預防的輔助治療手段，仍需進一步探究。本研究擬通過經顱多普勒(TCD)監測血流灌注參數，探討臭氧自血治療及僅應用藥物預防等不同治療手段對腦卒中高危人群的差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集鄭州大學第五附屬醫院神經內科自2018年12月至2019年12月診斷為缺血性腦卒中(包括既往腦卒中病史及此次新發病例未溶栓治療)且同意進行血液治療的患者，隨機分為對照組、氧氣對照組、臭氧自血治療組各30例，對照組男18例，女12例，平均年齡(58.4±5.9)歲。氧氣對照組男18例，女11例，平均年齡(54.2±6.3)歲，1例患者因不能耐受穿刺疼痛而退出實驗。臭氧治療組男15例，女13例，平均年齡(56.1±7.6)歲，其中2例患者因不能耐受穿刺疼痛及皮下出血而退出實驗。3組年齡、性別、病程及其他基礎疾病情況比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2治療方法 患者均按照二級預防標準服用阿司匹林100 mg/d及阿托伐他汀鈣片20 mg/d，對照組為僅應用口服藥物治療，無其他治療措施。氧氣對照組應用口服藥物外加用100 ml 45%氧氣與100 ml自體血液混合后回輸體內。臭氧自血治療組應用口服藥物加用高壓高劑量臭氧治療儀，每次使用肝素鈉100 U/kg，取患者靜脈血2 000 ml左右，臭氧濃度為60 μg/ml，治療時間控制在50 min左右，患者療程為1次/d，連續應用10 d。血液治療前后均測患者血壓、指脈氧、心率、呼吸頻率。觀察患者治療前及治療結束后(治療開始后第10天)TCD各項數值改變情況，以評估血流動力學改變。

1.3治療設備 采用Humazon Promedic型醫用臭氧治療儀(德國赫美斯公司生產)進行臭氧制備及血液回輸。TCD采用MVU-6300型超聲頭架連接1.6 MHz超聲監護探頭，探測深度為50～65 mm，取樣容積15 mm。

1.4納入與排除標準 納入標準：根據Kernan等〔1〕提出的腦卒中患者風險評估量表(SP)Ⅰ-Ⅱ對腦卒中患者進行評估，選取分值高于8分(即腦卒中復發高危人群)患者入組。排除標準：(1)臭氧應用禁忌證：葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥(蠶豆病);毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病);血小板減少低于50×109/L、嚴重的凝血障礙;嚴重的不穩定性心血管病、急性心肌梗死；急性酒精中毒;大量失血、急性出血、貧血(<90 g/L);水電解質紊亂；癲癇發作;血色素沉著病、接受銅或鐵劑治療的患者;抗凝劑(枸櫞酸鈉)過敏;嚴重肝功能不全〔2〕。(2)顱內腫瘤、出血性病變患者。(3)彩超檢查有中重度機械性血管狹窄患者(狹窄超過50%)

1.5觀察指標 (1)對比3組治療前后左、右側大腦中動脈(LMCA、RMCA)、左、右側頸總動脈(LCCA、RCCA)、左、右側頸內動脈(LICA、RICA)、基底動脈(BA)的平均血流速度、收縮期峰值血流速度(Vp)、搏動指數(PI)〔(收縮峰速度-舒張末期速度)/平均速度，反映血管順應性和彈性)〕、阻力指數(RI)〔(收縮峰速度-舒張末期速度)/收縮峰速度，反映血管的舒張狀況和阻力狀況〕的變化。(2)治療第1天及治療第10天囑咐患者屏住呼吸30 s，屏氣結束時測頸內動脈血流速度，計算屏氣結束時平均血流速度，儲存結果后進行脫機分析〔3〕。屏氣指數(BHI)=〔(屏氣前結束時平均血流速度-屏氣前平均血流速度)/屏氣前平均血流速度×屏氣時間〕×100%；腦血管儲備功能(CVR)=〔(屏氣結束時平均血流速度-屏氣前平均血流速度)/屏氣前平均血流速度〕×100%。

1.6統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行重復測量的單因素方差分析，符合方差齊性的多個樣本均數比較采用LSD-t檢驗；非參數選擇Kruiskal-Wallis檢驗。

2 結 果

2.1各組TCD測量指標 3組間治療第1天雙側MCA、雙側CCA、雙側ICA的平均血流速度、Vp、PI、RI無明顯差異(P>0.05)。對照組治療第1天與第10天以上各指標無明顯差異(P>0.05)；氧氣對照組治療第10天平均血流速度及Vp各指標明顯大于治療第1天及對照組(P<0.05)，PI及RI較治療第1天及對照組無明顯變化(P>0.05)。臭氧治療組治療第10天平均血流速度、Vp各指標均大于治療第1天，較同期對照組和氧氣對照組也增大，差異有統計學意義(P<0.05)，PI及RI與治療第1天各同期對照組和氧氣對照組相比顯著減小(P<0.05)。見表1、表2。

表1 各組治療不同時間血管平均血流速度比較

表2 各組治療不同時間Vp、PI、RI比較

2.2各組CVR與BHI比較 治療前，3組BHI、CVR 指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后氧氣對照組及臭氧治療組BHI、CVR指標均較治療前增大，臭氧治療組上升情況優于氧氣對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組CVR及BHI比較

3 討 論

本研究結果表明，臭氧自血治療的患者可以明顯提升血流速度，提升血管的順應性和彈性，降低RI，提高CVR。推測治療效果是與臭氧自身的理化性質有關，與血液中溶解氧增多無直接關系。

影響TCD可測的血流速度因素主要包括管腔狹窄；血管痙攣；慢性血管閉塞；高脂血癥等導致的血液流變學改變等。血液流變學的改變也是血栓形成的重要因素，主要與血小板的聚集與黏附、血黏度、紅細胞的變形能力和聚集性等有關〔4〕。紅細胞聚集性升高可阻塞微血管，導致進入微循環的血流減少，灌注壓下降，從而影響血流切變率而導致血流速度減慢〔5〕。目前高黏血癥尚無統一治療指南，用傳統藥物療效不佳。

臭氧治療影響血流速度和減少血管阻力的原因推測如下：臭氧治療可以改善血液流變學，使血流速度變快。將治療用臭氧氣體與血液混合后，可激活血液中的巨噬細胞及促使嗜堿性粒細胞上升，達到吞噬代謝廢物，清除自由基，清除微栓子等作用〔6〕。不僅如此，臭氧還能直接影響紅細胞膜表面的離子排列從而改善紅細胞電泳能力，還可改善紅細胞變形性，提高紅細胞穿過毛細血管的能力〔7〕。臭氧還可以改善血管痙攣〔8〕；也可以氧化動脈內壁上的粥樣斑塊,使代謝產物得到清除,臭氧可以改善紅細胞的延展性,提升穿透毛細血管能力。臭氧可改善人體微循環、降低血糖、尿酸、膽紅素、乳酸、丙酮酸、徹底凈化血液、軟化血管,并可逆轉血管壁狀態,可使血小板聚集性降低,血液黏滯度下降,軟化血管壁,溶解血栓塊,血液流通更加順暢〔9〕,因此可使心腦血管疾病得到逆轉。臭氧化的低密度脂蛋白(ozLDL)還可以選擇性地抑制脂多糖(LPS)誘導的核因子(NF)-κB激活〔10〕，而該通路對于動脈粥樣硬化的產生起著重要作用。臭氧還可促進血小板衍生生長因子和轉化生長因子β1的釋放及改變血液中血小板的聚集方式，在有血栓形成部位生成過氧化物產物，促使血栓解體〔11〕。

綜上，臭氧自血可能以通過改變頸部血管的血流動力學來影響腦血流儲備，從而提高腦組織對于缺血時間的應激性，減輕突然出現的腦卒中導致的小血管痙攣閉塞,從而降低缺血帶來的機體損害。但由于本實驗樣本量較小，尚不足以證明臭氧和TCD改變的根本聯系，臭氧治療與血流動力學關系的機制了解尚不完善，需要進一步深入研究。臭氧自血治療長期應用被證明是一項安全、經濟、多方面有效的治療方法，如果能應用于腦卒中二級預防，則對老齡化社會日益嚴重的腦血管意外將有著重要意義。