恩度聯(lián)合腹腔鏡下左半肝切除術(shù)對肝癌患者血清高遷移率族蛋白B1和胸苷激酶1水平的影響

孫宏建 (佳木斯市中心醫(yī)院腫瘤科，黑龍江 佳木斯 154002)

近年來，隨著腹腔鏡手術(shù)的日益成熟，使其在臨床上被廣泛認(rèn)可，腹腔鏡下左半肝切除術(shù)在治療肝癌疾病方面的案例也越來越多[1]。雖然肝癌手術(shù)切除的成功率有明顯提高，但肝癌患者的預(yù)后效果不理想，病死率與發(fā)病率相差無幾[2]。因此，僅依靠手術(shù)治療效果不明顯。恩度又名重組人血管內(nèi)皮抑制素，具有廣譜抗血管生成作用，可通過抑制腫瘤新生血管生成，達(dá)到抗腫瘤的效果[3]。血清中高遷移率族蛋白B1(HMGB1)和胸苷激酶1(TK1)水平與腫瘤細(xì)胞增殖變化存在較為密切的關(guān)系，因此可將其作為識(shí)別腫瘤進(jìn)展的監(jiān)測指標(biāo)[4-5]。基于此，本文選取收治的100例肝癌患者進(jìn)行研究，探討恩度聯(lián)合腹腔鏡下左半肝切除術(shù)對肝癌患者血清HMGB1和TK1水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月～2020年7月我院收治的100例肝癌患者作為研究對象，隨機(jī)分為手術(shù)組和聯(lián)合組各50例。手術(shù)組男29例，女21例，年齡47～76歲，平均(53.12±2.07)歲；腫瘤直徑1～10 cm，平均(5.21±1.55)cm；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)33例，B級(jí)12例；聯(lián)合組男27例，女23例；年齡45～79歲，平均(53.74±2.14)歲，腫瘤直徑1～10 cm，平均(5.12±1.43)cm；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)35例，B級(jí)15例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，術(shù)前經(jīng)臨床癥狀、B超等檢查手段被確診為肝癌患者；②腫瘤細(xì)胞未向肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，未浸潤膽管、血管等周圍組織，且直徑不<10 cm；③腫瘤未破裂，且經(jīng)檢查未見血性腹腔積液；④可耐受肝切除手術(shù)；⑤肝功能Child-Pugh分級(jí)A-B級(jí)；⑥患者資料完整且愿意配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重肝硬化、肝功能嚴(yán)重受損、門靜脈高壓癥及難治性腹水等疾病；②心、肺、腎等存在嚴(yán)重功能障礙；③已接受肝動(dòng)脈化療栓塞或其他肝臟手術(shù)等治療。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2治療方法：手術(shù)組接受腹腔鏡下左半肝切除術(shù)治療。具體方法為：對患者進(jìn)行全身麻醉，取仰臥位，使用心電監(jiān)護(hù)。距臍上或下緣1 cm 處做弧形切口，放置氣腹針，建立CO2氣腹，維持一定的腹內(nèi)壓(約12～15 mmHg)，穿刺10 mm Trocar，放入腹腔鏡，觀察內(nèi)部狀況。分別在左肋緣下鎖骨中線、右肋緣下腋前線和右鎖骨中線以腫瘤病灶為中心呈扇形穿刺10 mm、5 mm、5 mm Trocar。第一肝門解剖，用鈦夾分別進(jìn)行夾閉、離斷游離出的門靜脈左支和左肝動(dòng)脈。根據(jù)標(biāo)記的肝切斷線，使用超聲刀由淺及深切斷肝組織，并對肝靜脈進(jìn)行分離。切除肝部分時(shí)，先用超聲刀對肝周部分韌帶進(jìn)行離斷，再用電刀對切除范圍進(jìn)行標(biāo)記。而后檢查切除后的肝創(chuàng)面，對于明顯膽漏和出血狀況，可進(jìn)行縫扎或用鈦夾夾閉處理，最后用氬氣刀或生物止血膠對肝斷面止血處理。手術(shù)后將切除標(biāo)本從臍下緣切口取出，放入標(biāo)本袋中，完全清洗腹腔后放置引流管。術(shù)后將本組患者轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)測生命體征，使用頭孢類抗生素來預(yù)防感染，并注意引流情況。

聯(lián)合組患者在術(shù)前采用恩度(生產(chǎn)廠家：山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規(guī)格:15 mg/3 ml/支，國藥準(zhǔn)字S20050088)治療：將15 mg恩度與500 ml 0.9%NaCl溶液混合均勻后，緩慢勻速靜脈滴注，1次/d，連用7 d；而后進(jìn)行腹腔鏡下左半肝切除術(shù)；術(shù)后在治療過程中繼續(xù)術(shù)前治療過程，持續(xù)7 d。

1.3觀察指標(biāo)：①臨床療效[7]：根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST(1.1版)，治療結(jié)束90d后，對兩組患者進(jìn)行臨床療效評價(jià)：完全緩解(CR)：病灶消失或活性完全消失；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶直徑減小超過30%；疾病穩(wěn)定(SD)：目標(biāo)病灶直徑變化介于在增大20%～減小30%之間；疾病進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶直徑增加在20%以上；并使用客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)作為衡量療效的指標(biāo)。其中ORR=(CP+PR)/總例數(shù)×100%；DCR=(CP+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②圍術(shù)期指標(biāo)：觀察并比較兩組患者在手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、ICU時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間以及住院時(shí)間等指標(biāo)的差異。③血清HMGB1和TK1水平：分別在用藥前、手術(shù)前以及術(shù)后90 d采集兩組患者的靜脈血，離心分離后獲取上層血清。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)以及免疫印跡增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法來檢測血清中HMGB1和TK1水平，本試驗(yàn)中所使用的ELISA試劑盒由上海哈靈生物科技公司提供，并按照使用說明書進(jìn)行檢測處理。④不良反應(yīng)發(fā)生率：包括惡心嘔吐、胸腔積液、術(shù)后出血、術(shù)后感染。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較：聯(lián)合組的ORR和DCR分別為54%和82%，明顯優(yōu)于手術(shù)組的32%和56%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=50]

2.2兩組圍術(shù)期指標(biāo)的比較：兩組患者在手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、ICU時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組圍術(shù)期指標(biāo)比較

2.3兩組血清HMGB1和TK1水平比較：兩組患者在治療前血清中HMGB1和TK1水平接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。手術(shù)組在術(shù)后90 d后血清中HMGB1和TK1水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組在手術(shù)前以及術(shù)后90 d后，血清中HMGB1和TK1水平也都明顯降低，且均低于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清HMGB1和TK1水平的比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：手術(shù)組和聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.00%和18.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%),n=50]

3 討論

目前，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡左半肝切除術(shù)在肝癌治療中得到了廣泛應(yīng)用，并有逐漸替代傳統(tǒng)開腹手術(shù)的趨勢。但腹腔鏡手術(shù)也存在一些缺點(diǎn)：如視野較小，不能較好明確腫瘤邊界，安全切除病灶較為困難，并且在建立CO2氣腹時(shí)還有可能導(dǎo)致肝癌細(xì)胞從病灶遷入血液循環(huán)，造成轉(zhuǎn)移。

恩度作為血管生成的抑制劑，能與血管中內(nèi)皮細(xì)胞生成因子的受體相結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)路徑，改變信號(hào)傳導(dǎo)過程中蛋白的活化狀態(tài)，從而對內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及血管的生成起到了抑制作用，因此可有效地抑制腫瘤血管再生；同時(shí)，恩度還可以阻斷內(nèi)皮上的整合蛋白和金屬蛋白酶活性，對腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給進(jìn)行阻斷，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。另外，恩度僅作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，對其他正常組織細(xì)胞并不造成損傷，從而避免了一些不良反應(yīng)發(fā)生。從研究數(shù)據(jù)中可以看出，恩度聯(lián)合腹腔鏡左半肝切除術(shù)的治療方法效果顯著。

HMGB1是一種能與DNA相結(jié)合的非組蛋白，可在細(xì)胞核內(nèi)可參與多項(xiàng)生命活動(dòng)。另外，它還可以作為一種細(xì)胞外因子，參與腫瘤轉(zhuǎn)移、炎性反應(yīng)等過程。它的作用機(jī)理主要為對腫瘤新生血管生長有促進(jìn)作用，可減弱腫瘤細(xì)胞的凋亡。其水平的高低，與患者肝癌細(xì)胞的分化與轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，可作為評判肝癌病情進(jìn)展一個(gè)有效指標(biāo)。TK1是一種與DNA合成相關(guān)的激酶，其表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的增殖狀況密切相關(guān)。主要機(jī)制為：正常細(xì)胞中，因細(xì)胞周期的調(diào)控作用TK1水平在G1晚期升高，但在G2晚期則會(huì)急劇下降；對于腫瘤患者，由于細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的紊亂，使TK1水平在自G1晚期升高后一直維持于G2或M期。因此，TK1水平也可作為監(jiān)測肝癌病情的指標(biāo)。從研究數(shù)據(jù)中看出，手術(shù)治療有一定的效果，輔以恩度治療的患者在使用恩度以及手術(shù)后，血清中HMGB1和TK1水平也都明顯降低，且均比同期手術(shù)組患者水平低，表明恩度聯(lián)合腹腔鏡左半肝切除術(shù)的患者治療效果更好。

綜上所述，恩度聯(lián)合腹腔鏡下左半肝切除術(shù)的治療肝癌患者，療效明顯，能夠顯著降低血清中HMGB1和TK1表達(dá)水平，值得推廣。