甘丙肽在肥胖型多囊卵巢綜合征患者中的高表達及其意義

陳 丹，張真穩 (.揚州大學臨床醫學院內分泌科，江蘇省蘇北人民醫院內分泌科，江蘇 揚州 22500；2.南京鼓樓醫院集團儀征醫院內分泌科，江蘇 儀征 25004)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種臨床表現多樣、多伴隨疾病的內分泌疾病，常見于育齡期婦女。多囊卵巢綜合征患者50%以上合并肥胖，遠高于人群肥胖率，且常呈腹型肥胖[1-3]。PCOS患者中約50%存在不同程度的高胰島素血癥及胰島素抵抗。近年來脂肪細胞被定義為一種內分泌組織，分泌多種細胞因子，參與運動保護、能量平衡、血脂代謝等生理過程的調節[4-5]。其中，甘丙肽(GAL)是一種重要的神經多肽，參與多種中樞調節活動，其可以通過多個途徑影響胰島素功能。本文選取2017年8月～2018年7月江蘇省蘇北人民醫院、南京鼓樓醫院集團儀征醫院內分泌科就診的肥胖型PCOS患者30例及正常育齡期女性30例為研究對象，通過測定研究對象糖耐量試驗中空腹及餐后2 h血糖、胰島素、GAL等指標，分析GAL在肥胖PCOS患者中的表達及其在PCOS胰島素抵抗中可能的意義，為PCOS的臨床診治提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年8月～2018年7月江蘇省蘇北人民醫院、南京鼓樓醫院集團儀征醫院內分泌科門診就診的30例育齡期肥胖PCOS患者為試驗組，同期正常體重的30例育齡期婦女為對照組，PCOS診斷標準為：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥；③超聲表現為多囊卵巢(一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個)和(或)卵巢體積≥10 ml；④上述3條中符合2條,并排除其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病即可診斷為PCOS。BMI>28 kg/m2診斷為肥胖，本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

排除標準：①合并各重慢性感染性疾病；②近期有急性感染病史；③既往有嚴重自身免疫性疾病、系統性疾病、腫瘤等疾病；④半年內使用過抗生素、類固醇激素、性激素等藥物。

1.2方法：利用葡萄糖耐量實驗(OGTT)測定研究對象的空腹、餐后2 h血糖和胰島素含量；通過酶聯免疫吸附法檢測空腹血漿GAL、餐后2 h血漿GAL；其中，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(mmo/L)×空腹胰島素/22.5；胰島素敏感指數(ISI-OGTT)=10 000/SQRT(FPG×FPI×G×I),FPG 表示空腹血糖，FPI表示空腹胰島素，SQRT為平方根計算，G為OGTT試驗各點血糖平均值，I為OGTT各點胰島素平均值。

1.3統計學方法：利用SPSS23.0統計軟件對數據進行統計分析，同組實驗數據采用Spearman檢驗，在Spearman檢驗中，分別以對照組、試驗組、整體數據為樣本空間進行統計計算；不同試驗組之間利用t檢驗對同一參數進行分析；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床資料及生化指標比較 ：肥胖PCOS組患者與正常對照組相比，年齡、身高、妊娠情況等一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組生化檢測指標見表1，肥胖型PCOS組患者空腹血糖為(5.34±0.14)mmol/L、空腹胰島為素(21.39±1.43)μIU/ml、餐后2 h血糖為(8.35±0.34)mmol/L、餐后2 h胰島素為(69.58±5.05)μIU/ml、HOMA-IR為5.03±0.33、ISI-OGTT為6.18±0.54、空腹GAL(62.00±6.21)pg/ml及餐后2 h GAL(56.11±6.55)pg/ml，均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。肥胖PCOS患者的HOMA-IR為5.03±0.33，較對照組顯著升高，差異有統計學意義(P<0.01)，提示肥胖型PCOS患者存在嚴重的胰島素抵抗。

表1 兩組血糖、胰島素、甘丙肽比較

2.2GAL與BMI、HOMA-IR相關性:以Spearman檢驗方法分別檢驗GAL與BMI、HOMA-IR的相關性，結果見表2。在對照組中GAL與BMI、HOMA-IR無相關性(r=0.128，P=0.304；r=0.254,P=0.175)，在肥胖型PCOS組中GAL與BMI、HOMA-IR無相關性(r=0.136，P=0.474；r=0.201,P=0.286)。當以整體為研究對象時，GAL和BMI、HOMA-IR均呈現出正相關性(r=0.473，P=0.001；r=0.579,P=0.001)，即GAL含量存在層次性變化，說明GAL與肥胖型PCOS存在多重聯系。

表2 BMI、HOMA-IR與空腹GAL的Spearman檢驗

在進一步研究中，以整體(n=60)為對象，進行了BMI和GAL、HOMA-IR與GAL的回歸模型擬合，見圖1。

圖1 BMI、GAL、HOMA-IR回歸擬合圖

3 討論

PCOS患者伴發胰島素抵抗的比例為50%～70%[6-8]，在本臨床研究中，肥胖型PCOS的血糖、胰島素濃度均顯著高于正常育齡期婦女，且伴發胰島素抵抗的比例高達100%，提示肥胖可以加重PCOS患者的胰島素抵抗。對于PCOS伴發胰島素抵抗的機制尚不明確，體內游離脂肪酸(FFA)過高、胰島素信號轉導途徑異常、細胞因子紊亂等都是肥胖PCOS伴發IR的重要途徑[9-12]。目前已發現以下幾條途徑可能導致PCOS中胰島素抵抗的發生：①脂肪細胞因子能夠抑制胰島素轉運過程，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能夠激活胰島素受體底物-1(IRS-1)絲氨酸磷酸化，進而抑制脂肪細胞中葡萄糖載體蛋白4的表達，最終導致胰島素抵抗[13-14]；②脂肪因子含有類胰島素結構，可以通過與胰島素特異性受體競爭性結合致使胰島素與受體結合效率下降，干擾胰島素下游信號通路傳導；③脂肪細胞因子中有一部分為炎性因子，如白細胞介素、脂聯素、抑制素等，可以通過誘發體內炎性反應狀態從而導致PCOS患者出現胰島素抵抗[15-16]。因此，肥胖型PCOS患者伴發IR的比例遠超痩型PCOS患者，且脂肪細胞因子在其中發揮重要的作用。

本研究對肥胖型PCOS患者進行回歸擬合分析，結果提示GAL與機體糖代謝密切相關，可能是肥胖PCOS患者胰島素抵抗產生的重要標志物之一。這可能是以下兩種機制的影響結果：①GAL在中樞系統的各個腦區廣泛分布，GAL樣免疫活性神經元還以胞體的形式位于胃、十二指腸、回腸、結腸的肌層和黏膜，能夠導致食管下括約肌收縮、抑制基礎胃酸分泌和刺激后的胃酸分泌，還能夠抑制腸道平滑肌收縮，引起胃腸神經傳導改變，最終傳導至食欲調節中樞，引起食欲增加[17-18]，造成體重持續上升；②GAL升高是對胰島素效能降低的一種應對,GAL可以通過調節Glut4轉移效率促進葡萄糖在細胞質膜間的轉運，提高機體對葡萄糖攝取水平[19]。Lerakis I等人[20]發現，敲除GAL基因后，小鼠胰島素降低血糖的作用明顯下降；當胰島素效率下降，機體可能代償性的增加GAL的分泌。綜上所述，GAL與機體糖代謝密切相關，在肥胖型PCOS患者的體內顯著升高，是其產生胰島素抵抗產生的重要標志物之一。

總之，肥胖PCOS患者普遍存在糖代謝異常以及胰島素抵抗、高胰島素血癥，當患者胰島素敏感性降低時，其胰島素抵抗指數顯著升高；肥胖PCOS體內GAL水平增高，與BMI及胰島素抵抗成正相關。GAL能否成為診斷PCOS的重要標志物，有待進一步實驗研究。