鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 抑制劑治療2 型糖尿病患者的臨床效果研究

董亞苒 王新芳 佘其美 劉改芬

SGLT2 抑制劑是一種新型口服降糖藥,達格列凈屬于其中的一種,通過抑制SGLT2,減少濾過葡萄糖的重吸收,降低葡萄糖的腎閾值,從而增加尿糖排泄［1］。目前對于評價SGLT2 抑制劑的有效性及安全性的研究較多,除了認可其降糖作用外,對于心血管及腎臟安全性的影響,也得到了心血管科醫(yī)生和腎內科醫(yī)生的認可。近期有研究顯示［2,3］,SGLT2 抑制劑可降低UA而減少痛風的發(fā)生,然而目前國內對于SGLT2 抑制劑影響UA 及電解質的研究較少。本研究選取本門診收治的2 型糖尿病患者,在原有治療的基礎上加用達格列凈治療,比較加用達格列凈前及加藥后12、24 周的UA、電解質及一般資料的變化,評估其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月～2020 年12 月北京市石景山醫(yī)院門診收治的39 例2 型糖尿病患者,均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準。其中男30 例,女9 例。排除標準：BMI＜20 kg/m2；3 個月內發(fā)生過糖尿病酮癥酸中毒的患者；腎小球濾過率(GFR)＜45 ml/(min·1.73 m2)；納入患者隨訪期間未加用利尿劑及影響UA排泄藥物。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者在原降糖方案的基礎上加用達格列凈治療,10 mg/次,1次/d,共觀察24周,分別在治療前、治療后12 周、治療后24 周各隨訪1 次。隨訪時根據(jù)患者血糖水平調整除達格列凈以外的降糖藥物,并測定比較患者治療前后的體重、腰圍、BMI、血 壓(SBP、DBP)、UA、電解質(K、Na、Cl)、FBG、T G、T C、H D L-C、L D L-C、G A、H b A 1 c、C R P、HGB、HCT 水平。生化檢驗采用羅氏COBAS8000 全自動生化分析儀；HbA1c 采用日本東曹G8 糖化血紅蛋白分析儀,高效液相法檢測；血常規(guī)采用希森美康SN9000血液分析儀。GFR=186×血清肌酐(Scr)-1.154×年齡-0.203×(0.742 女性)。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SAS9.4(SAS Institute Inc,Cary,NC)軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差()表示,不符合正態(tài)分布的計量資料以［M(QL,QU)］表示。重復測量數(shù)據(jù)采用單因素重復測量方差分析,根據(jù)Mauchly球形檢驗結果,滿足球形假定采用單變量方差分析,不滿足球形假定,采用校正結果、多變量方差分析。以治療前作為參考,比較治療后12、24 周體重、BMI、血壓及血電解質、生化指標的變化,通過 proc glm中repeated語句對變化趨勢進行分析。采用雙側檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 39例2型糖尿病患者年齡(51.3±9.1)歲,糖尿病病程中位數(shù)為6(3,14)年。

2.2 患者治療前后各項指標比較 治療后12 周,患者體重、BMI、UA、GA、HbA1c 均低于治療前,Cl、HGB、HCT 高于治療前；治療后24 周,患者體重、BMI、UA 均低于治療前和治療后12 周,腰圍低于治療前以及治療后12 周、Cl 高于治療前,GA、HbA1c均低于治療前,HCT 低于治療后12 周,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。SBP、DBP、K、Na、FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、HGB 水平與治療前、治療后12周比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 患者治療前后各項指標比較［,M(QL,QU),n=39］

表1 患者治療前后各項指標比較［,M(QL,QU),n=39］

注：與治療前比較,aP＜0.05；與治療后12 周比較,bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 治療前后各臨床指標變化趨勢 治療前-治療后12 周-治療后24 周時患者體重、腰圍、BMI 呈線性下降趨勢(P＜0.05)；HbA1c(一次曲線：P＜0.05；二次曲線：P＜0.05)、GA(一次曲線：P＜0.05；二次曲線：P＜0.05)呈多階曲線趨勢,治療前-治療后12 周療程下降速度較快,治療后12 周-治療后24 周療程下降速度緩慢；Cl(一次曲線：P＜0.05)呈線性增長趨勢；UA(一次曲線：P＞0.05；二次曲線：P＞0.05)呈線性下降趨勢,但未達到統(tǒng)計學差異；HGB(一次曲線：P＞0.05；二次曲線：P＜0.05)、HCT(一次曲線：P＞0.05；二次曲線：P＜0.05)呈多階曲線趨勢。治療前-治療后12 周療程呈增長趨勢,治療后12 周-治療后24 周療程呈緩慢下降趨勢。見圖1。

圖1 治療前以及治療后12、24 周HbA1c、GA、腰圍、BMI、UA、Cl、HGB 和HCT 的變化趨勢

3 討論

多項研究均表明,無論對于合并動脈硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管高風險因素的2 型糖尿病患者,SGLT2 抑制劑具有非常明確的改善心血管結局的作用,其中對于心力衰竭的改善尤為突出,同時一致地顯示出對腎臟的保護作用［4-6］,得到了廣大心內科及腎內科醫(yī)生的認可。

本研究發(fā)現(xiàn)加用達格列凈治療后12、24周,體重、BMI、腰圍均表現(xiàn)為持續(xù)性的下降,甚至治療后24 周的下降幅度超過治療后12 周；GA 及HbA1c 在治療后12 周內表現(xiàn)為明顯下降,治療后12～24 周未再出現(xiàn)明顯變化。提示達格列凈有明確的降低患者體重及腰圍的作用,而且隨著用藥時間的延長,雖然降糖效果達到了穩(wěn)定,但是其減重效果是持續(xù)的。

關于電解質的變化,在多項研究中結論不一致,有研究［7］發(fā)現(xiàn)K 升高,亦有研究［8］發(fā)現(xiàn)K 降低。在本研究中,Cl 在加用達格列凈治療后12、24 周均表現(xiàn)為明顯升高,而K、Na 未發(fā)現(xiàn)明顯變化。Cl 的升高是否與達格列凈的滲透性利尿,血液濃縮有關,應進一步規(guī)范患者飲食,尤其食鹽的攝入,并擴大樣本量檢查以明確。

有文獻報道應用達格列凈后出現(xiàn)HGB 及HCT 的升高［8］,本研究亦發(fā)現(xiàn)HGB、HCT 在加用達格列凈治療后12 周均表現(xiàn)為明顯升高,而治療后12～24 周呈下降趨勢。提示加用達格列凈治療后,血電解質及血容量的改變多發(fā)生在治療后12 周內。有文獻報道［9-11］,2 型糖尿病患者加用SGLT2 抑制劑后可降低血壓、尿微量白蛋白、調節(jié)血脂。本研究中雖看到血壓、尿微量白蛋白及血脂的輕度下降,但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。可能與樣本量較少,且患者為門診治療,檢查不標準有關,需進一步擴大樣本,規(guī)范檢查儀器及檢查方法以明確。

UA 升高是心腦血管疾病獨立的危險因素,越來越多的數(shù)據(jù)顯示,SGLT2 抑制劑可降低UA 的水平。其機制：①SGLT2 抑制劑通過GLUT-9 亞型2 增加UA 排泄、抑制UA 重吸收；②SGLT2 抑制劑通過降低血清胰島素濃度,減少尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)對UA 的重吸收［12,13］。本研究發(fā)現(xiàn),加用達格列凈治療后12 周,UA 較治療前有明顯下降；治療后12～24周雖仍呈下降趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。提示應用SGLT2 抑制劑后,UA 的下降主要出現(xiàn)在治療后的前12 周內,與文獻報道的一致［14］。

綜上所述,本研究旨在觀察SGLT2 抑制劑對UA及電解質等一般臨床資料的影響,初步發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑可以在降血糖的同時,降低體重、腰圍、UA；但是會同時增加Cl、HGB、HCT,尤其在用藥的初期。建議有減重需求的糖尿病患者可選擇達格列凈,同時在臨床應用此類藥物時,除了關注其降血糖、減重、降UA、心腎保護的作用外,還要注意其對電解質、HGB及HCT 的影響,囑咐患者每天多飲水,避免其因滲透性利尿、排水增多而造成的血液濃縮。