幽門螺桿菌感染與動脈粥樣硬化關系及相關機制的研究進展

鄭洋 任潔

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是引起胃部疾病的常見病原菌,Hp 感染在全球廣泛分布,多國感染率達50%［1］。Marshall［2］首次分離培養出Hp 并證實了Hp 感染與消化性潰瘍有關。除此之外,研究表明Hp 感染在胃外存在潛在影響因素,包括神經系統、皮膚病學、血液學、心血管、代謝和肝膽疾病等［3］。其中,Hp 感染和心血管疾病的關系引起了研究人員的廣泛關注。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是心血管疾病的主要原因［4］。本文概述了Hp 感染與動脈粥樣硬化的關系及相關機制的研究進展。

1 Hp 感染與動脈粥樣硬化的關系

大量研究結果表明,Hp 感染與動脈粥樣硬化存在關系。Sun 等［5］對1992～2014 年發表的研究進行了系統回顧和meta分析,綜合結果顯示,Hp感染增加了動脈粥樣硬化的風險,尤其在患病早期。Wang 等［6］從臺灣2000～2011 年的數據庫中隨機選擇了100 萬例患者,通過回顧性研究發現,早期根除Hp后動脈粥樣硬化的發生率有下降的趨勢,且冠心病和死亡的復合終點顯著下降,提示根除Hp 與動脈粥樣硬化之間存在正相關。Fang 等［7］對過去一些研究進行了meta 分析,包括了7522 例病例和8311 例對照組,分析結果表明Hp 感染與動脈粥樣硬化的風險增加有關,特別是在發展中國家。

2 Hp 感染影響動脈粥樣硬化的相關機制

動脈粥樣硬化形成的機制主要包括慢性炎癥、脂質滲入、內皮損傷及動脈中膜增生等。此外,許多研究表明,高脂血癥、糖尿病和糖耐量異常、血漿高同型半胱氨酸等是動脈粥樣硬化的主要危險因素［8］。

2.1 Hp 感染與免疫反應和慢性炎癥 在動脈粥樣硬化的發生和進展中,感染和炎癥標志物扮演著舉足輕重的角色［9］。慢性感染釋放細胞因子,激活白細胞。細胞因子通過其同源受體,以及Toll 樣受體(TLR)促進參與動脈粥樣硬化發生的細胞的激活。活化的白細胞還可以制備炎癥介質,這些介質可以增強病變部位細胞的動脈粥樣硬化功能。細胞因子通過白細胞介素-6(IL-6)引起急性期反應,在該反應過程中纖維蛋白原可以增加凝血能力,纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)影響纖維蛋白溶解,從而加速血栓形成,阻礙血栓溶解［10］。

研究發現,Hp 中存在一種分子量為128 kDa 的免疫顯性抗原。該分子具有較高的免疫原性和細胞毒性,因此被命名為細胞毒素相關基因A(CagA)抗原。臨床試驗顯示,相關抗體滴度升高與動脈粥樣硬化及冠心病患者后續缺血性事件的較高發生率顯著相關［11,12］。

Hp 在胃黏膜內可以引起慢性炎癥,而炎癥的全局性作用可能與動脈粥樣硬化的發生機制有關［3］。由于Hp 定植的胃上皮發生了改變,細菌抗原通過病原體識別受體與免疫細胞接觸,誘導促炎細胞因子的釋放。此外,Hp 的可溶性抗原可以進入循環,從而引起全身免疫反應［13］。Hp 脂多糖(LPS)可能影響Hp 感染時臨床結局［14］。TLR4 介導天然免疫,可以識別Hp 細菌壁中的脂多糖,并與之結合,激活胞內信號傳導通路,產生多種炎癥因子,加重炎癥反應,促進粥樣斑塊的形成［15］。對比Hp 感染患者與未感染患者的血清可觀察到,感染患者局部和全身多種炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6 以及腦鈉肽(BNP)升高［11,16,17］。患者血清中中性粒細胞與淋巴細胞比率和血小板與淋巴細胞比值升高也提示Hp感染與炎癥顯著相關［18,19］。Oshima 等［20］的回顧性研究結果表明,慢性Hp 感染可能是日本受試者血清C 反應蛋白(CRP)水平升高的原因,CRP 水平升高作為全身炎癥的敏感標志物,支持炎癥在動脈粥樣硬化發病機制中起重要作用的假設［21］,為Hp 感染和動脈粥樣硬化風險增加之間的聯系提供了強有力的證據。

另一種被提出的機制是分子模擬,來自Hp 的熱休克蛋白60 (Hp-HSP60)可與內源性HSP60 發生交叉反應,引起Th1 淋巴細胞驅動的免疫反應,導致內皮損傷［22］。Okada 等［23］的實驗數據強烈表明免疫球蛋白G(IgG)抗Hp-HSP60 Abs 與抗人IgG 抗人HSP60［Hu-HSP60(w)］交叉反應是與動脈粥樣硬化相關的獨立診斷標志物。在該免疫過程中,T 細胞經內皮遷移增加,啟動內膜的炎癥過程,抗人HSP60 自身抗體加速并使疾病永久化［24］。一些實驗發現,使用Hp-HSP60進行主動免疫或用抗生素根除Hp 的皮下免疫可顯著減少動脈粥樣硬化的進展［25］。

2.2 Hp 感染與內皮功能障礙 內皮在維持血管穩態中起主要作用,內皮受損可能導致功能完整性失調而引起功能障礙。內皮功能障礙通常導致張力增加,血管壁重塑,血管炎癥,血小板粘附和聚集,均可促進動脈粥樣硬化的發展［26］。因此,血管內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化發生的早期特征［27］。

Liang 等［28］的臨床試驗發現,Hp 感染患者頸部血管斑塊形成高于非感染人群1.4 倍。其可能機制是Hp 直接侵入血管,加速血管平滑肌細胞或內皮細胞的增殖,促進血栓形成。大量研究顯示,Hp 侵入血管與細胞毒素有關。CagA 抗原陽性的Hp 能夠產生和釋放CagA 毒素,破壞上皮細胞囊泡運輸和自噬途徑,增加細胞運動性［29］。Xia 等［30］的研究證實了CagA+Hp 感染患者和小鼠的血清中存在含CagA 的外泌體,驗證了Hp 感染可能通過外泌體介導的機制損害內皮功能的假設。除CagA 毒素以外,Hp 還能分泌一種形成液泡的細胞毒素(VacA),它與粘附蛋白粘附在表面上皮上,導致液泡化。液泡形成細胞毒素通過線粒體膜的孔隙形成和凋亡誘導宿主細胞死亡［31］。Ki 等［32］的實驗發現,心房顫動與VacA 抗體水平升高相關,證實了VacA 毒素能對心血管內皮造成損傷。

除細胞毒素以外,氧化應激也是內皮損傷的重要危險因素。Nazligul 等［33］的研究結果表明,在Hp 感染的患者中,根除治療可能對氧化應激和髓過氧化物酶活性產生影響,而髓過氧化物酶活性是動脈粥樣硬化發病機制中的一個重要生物標志物。

膠原蛋白在維持成熟血管完整性和促進血管生成方面也起著關鍵作用［34］,膠原蛋白異常增殖可以導致內皮功能障礙。實驗發現,Hp 脂多糖的血管內皮細胞在治療48 h 后重建活力,并且與膠原蛋白Ⅰ釋放到培養基中平行［35］。Li 等［36］表明,脂多糖可以導致成纖維細胞中TLR4 途徑的激活,TLR4 通過調節核因子κB(NF-κB)途徑參與膠原Ⅰ的表達,從而干擾內皮正常功能。

2.3 Hp 感染與血脂異常和肥胖 脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素。總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)增高,相應載脂蛋白B(ApoB)增高；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)減低、載脂蛋白A(ApoA)降低均被認為是危險因素,但目前最肯定的是LDL-C 的致動脈粥樣硬化作用［37］。

Hp 可影響血脂水平［38,39］,Laurila 等［40］的研究證實慢性感染可能以增加動脈粥樣硬化風險的方式改變血清脂質譜,Hp-血清學陽性組血脂異常患病率明顯高于Hp-血清學陰性組［41］。Hp 感染者TC、TG 水平升高［42,43］。Li 等［44］研究發現Hp 感染患者的LDL-C水平高于未感染的患者,HDL-C 水平低于未感染的患者。可能是由于CagA+Hp 產生的CagA 毒素通過與低密度脂蛋白(LDL)受體結合來抑制LDL 攝取到細胞中,從而引起血清LDL-C 水平升高［45］。上述慢性炎癥機制提到Hp 感染時細胞因子TNF-α 會升高,而TNF-α 可以抑制脂蛋白脂肪酶,使脂質從組織中調動［46］,導致血清HDL-C 降低［47］。Hp 感染與HDL-C/TC 比值降低、ApoA 降低和ApoB 升高顯著相關［48］。Adachi 等［49］的研究表明,成功根除Hp 可能對脂質代謝產生有利影響,這種治療導致的血脂水平變化對動脈粥樣硬化進展和心血管疾病的發生有抑制作用。

另外,Hp 可以誘導脂質過氧化,使LDL-C 氧化修飾成低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)［50］,引起內皮損傷,進而引起動脈粥樣硬化的發生發展。

眾所周知,體重增加是血脂水平惡化的危險因素［51］。Xu 等［52］對中國人群的橫斷面研究表明,體質量指數(BMI)與Hp 感染呈顯著正相關。Hp 感染可能是肥胖的危險因素之一。以色列的一項235107 例患者的研究表明,在調整了多個協變量后,Hp 陽性與BMI或超重/肥胖呈正相關［53］。與此同時,現在普遍認為肥胖也是動脈粥樣硬化的危險因素之一［37］。因此,Hp感染可能通過引起機體BMI 升高或超重/肥胖而直接或間接促進動脈粥樣硬化的發生發展。

2.4 Hp 感染與血糖代謝異常 相比于非糖尿病者,糖尿病患者動脈粥樣硬化發病率高出數倍,且病變進展迅速［37］。而現有的一些研究發現Hp 感染可以導致糖尿病發病率增加［54］,且二者呈正相關［55］,Hp CagA+菌株可使人易患2 型糖尿病［56］。Jeon 等［57］研究證實,血清Hp 陽性的患者在任何時候都比血清陰性者患糖尿病的可能性高2.7 倍。另外,Hp 感染對葡萄糖穩態失調具有協同作用［54］。Hsieh 等［58］研究發現,Hp 陽性組血清糖化血紅蛋白(HbA1c)水平明顯升高。與此同時,長期Hp 感染與胰島素分泌減少具有顯著相關性。

近年來的研究認為,胰島素抵抗(IR)與動脈粥樣硬化的發生關系密切［37］。而Hp 感染與IR 水平升高具有相關性［59］。相比于非Hp 感染人群,Hp 感染人群患代謝綜合征或IR 的風險高31%［55］。感染可能通過以下幾種機制引起胰島素抵抗：①Hp 與腸道微生物群之間存在持續的串擾,與腸道炎癥有關［60］,而腸道微生物的失調在引發肥胖、IR 和其他代謝紊亂方面起著至關重要的作用［61］；②Shiotani 等［62］的研究發現,Hp陽性對照組血漿胃饑餓素(ghrelin)濃度明顯低于陰性對照組,而低ghrelin 與2 型糖尿病、胰島素濃度、胰島素抵抗和血壓升高獨立相關［63］；③Hp 的脂多糖可能激活TLR,觸發一連串反應,導致促炎分子的釋放,干擾葡萄糖和胰島素的代謝調節,進而產生胰島素抵抗［64］；④炎癥細胞因子可引起胰島素受體底物(IRS)的磷酸化,進而阻止IRS與胰島素受體的相互作用,影響胰島素的功能［65］；⑤氧化應激增加也可能與IR 有關［66］。Dogan 等［67］的研究表明,根除Hp 的治療對葡萄糖濃度正常的患者的IR 有益。

2.5 Hp 感染與血漿高同型半胱氨酸 作為甲硫氨酸代謝過程中的重要中間產物,高同型半胱氨酸約占動脈粥樣硬化總風險的10%［68］。而有些研究發現,Hp感染影響機體血清同型半胱氨酸水平,持續感染可導致同型半胱氨酸升高［69-71］。維生素B12(Vit B12)、葉酸參與同型半胱氨酸的甲基化過程,維生素B6參與同型半胱氨酸的轉硫過程。因此,維生素B12、葉酸和維生素B6的缺乏被認為是血清同型半胱氨酸增高的最常見原因［72］。食物中的維生素B12與蛋白結合,經胃酸和胃蛋白酶消化,與蛋白分離,隨后依次分別與胃黏膜壁細胞合成的R 蛋白和內因子(IF)結合,參與完成維生素B12的吸收過程［37］。相關研究表明,Hp 感染引起的免疫反應會對胃黏膜造成損傷［73］,從而引起胃蛋白酶原和胃酸產生障礙,進而影響維生素B12的吸收,而維生素B12的缺乏會導致高同型半胱氨酸血癥［72］。另外,大量研究表明Hp 感染會影響鐵、維生素B12、葉酸、維生素B6及維生素C 的吸收［74,75］,也會引起血漿同型半胱氨酸水平的升高。

綜上所述,Hp 感染與動脈粥樣硬化有關,Hp 感染可能通過引起機體免疫反應與慢性炎癥、內皮功能障礙、血脂異常與肥胖、血糖代謝異常及血漿高同型半胱氨酸等機制促進動脈粥樣硬化的發生發展。從本課題目前搜集到的資料來看,Hp 感染引起動脈粥樣硬化的機制種類繁多,具體機制尚不十分明確,需要大量大樣本縱向隨訪研究以進一步得到更為準確的結論,從而為動脈粥樣硬化的預防、監測與治療提供一個新思路。