新型利尿藥托伐普坦治療甲亢性心臟病合并心功能不全患者的有效性和安全性觀察

陳淑敏 侯賀功 李文晴

甲亢性心臟病是一種較為常見的內分泌代謝紊亂所導致的心臟病,在甲亢人群中的發病率高達10%～20%［1］,是甲亢最常見、最嚴重的并發癥之一［2］。由于甲亢產生過多的甲狀腺激素造成心臟損害,可表現為心功能不全,心臟擴大、多種心律失常和心肌病等。而甲亢性心臟病出現心功能不全時的治療成了臨床關注的重點,在此病的治療策略中,除積極控制甲亢癥狀外,改善心功能的利尿劑的應用必不可少,大劑量的傳統利尿劑長期應用往往出現電解質紊亂、利尿劑抵抗、腎功能惡化等不良事件,甚至病死率隨著利尿劑的增加呈現正相關趨勢［3］。近年來,新型利尿劑托伐普坦已被用來治療低鈉血癥、肝硬化、心力衰竭(心衰)等疾病。國內外也有相關研究的實證證明,托伐普坦對于改善左心衰患者具有較好的療效,并且,在臨床應用中并未發現不良事件［4］。但在甲亢性心臟病合并心功能不全患者應用中的安全性和有效性還未得到證實。本研究旨在通過和呋塞米進行對比,觀察托伐普坦治療甲亢性心臟病合并心功能不全的安全性及有效性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014 年1 月～2019 年12 月本院收治的72 例甲亢性心臟病合并心功能不全患者作為研究對象,隨機分為托伐普坦組(34例)和呋塞米組(38 例)。兩組性別、年齡、心功能分級、合并用藥等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。患者及家屬同意,并簽訂了知情同意書。

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

注：兩組比較,P＞0.05；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

1.2 納入及排除標準 納入標準：①確診甲亢；②心臟異常(至少符合1 項)：心臟擴大、心律失常、心衰、心肌缺血；③甲亢治療好轉后,心臟異常情況明顯好轉或癥狀消失［5］。排除標準：①心臟瓣膜性疾病,擴張型心肌病(擴心病)、高血壓性心臟病(高心病)、肺源性心臟病(肺心病)、冠心病等其他器質性心臟病患者；②惡性腫瘤、腦卒中后遺癥、嚴重肝腎功能不全、營養不良、排尿困難、下肢深靜脈血栓患者；③電解質紊亂患者。

1.3 治療方法 兩組患者均采用螺內酯治療,口服,20 mg/d。在此基礎上,托伐普坦組采用托伐普坦治療,口服,7.5～15.0 mg/d；呋塞米組采用呋塞米治療,口服20～40 mg/d。兩組均治療1 周。

1.4 觀察指標 比較兩組治療前后心功能指標(LVEF、NT-proBNP、6 min 步行試驗距離)、24 h 尿量、體重、電解質(血鈉、血鉀)、心律失常(房顫、竇速、房撲、房速、房早、室早、室速、房室傳導阻滯)發生情況,治療1周后癥狀及體征(呼吸困難及下肢水腫)改善情況、腎功能指標(血肌酐、血尿素氮、eGFR),治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后心功能指標比較 治療前及治療1 周后,兩組患者LVEF、NT-proBNP、6 min 步行試驗距離組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療1 周后,兩組患者NT-proBNP、6 min 步行試驗距離均較本組治療前有明顯改善,差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者LVEF 較本組治療前無明顯改善,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較()

表2 兩組治療前后心功能指標比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.2 兩組治療前后24 h 尿量、體重比較 治療前及治療1 周后,兩組患者24 h 尿量、體重組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療1 周后,兩組患者24 h尿量高于本組治療前,體重低于本組治療前,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后24 h 尿量、體重比較()

表3 兩組治療前后24 h 尿量、體重比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.3 兩組治療1 周后癥狀、體征改善情況比較 兩組患者治療前均表現為呼吸困難、下肢水腫。治療1 周后,托伐普坦組中30 例呼吸困難明顯改善,改善率為88.2%(30/34)；29 例下肢水腫明顯改善,改善率為85.3%(29/34)。呋塞米組中34例呼吸困難明顯改善,改善率為89.5%(34/38)；32 例下肢水腫明顯改善,改善率為84.2%(32/38)。治療1 周后,兩組呼吸困難、下肢水腫改善率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.4 兩組治療前后電解質比較 治療前,兩組血鉀、血鈉水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療1周后,托伐普坦組血鉀、血鈉水平高于呋塞米組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后電解質比較(,mmol/L)

表4 兩組治療前后電解質比較(,mmol/L)

注：與呋塞米組治療1 周后比較,aP＜0.05

2.5 兩組患者治療1周后腎功能指標比較 治療1周后,兩組血肌酐、血尿素氮、eGFR 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療1 周后腎功能指標比較()

表5 兩組患者治療1 周后腎功能指標比較()

注：兩組比較,P＞0.05

2.6 兩組治療前后心律失常發生情況比較 治療前及治療1 周后,兩組房顫、竇速、房撲、房速、房早、室早、室速、房室傳導阻滯發生率組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表6。治療后,呋塞米組增加1 例室速、2 例室早、1 例房室傳導阻滯,分析原因和低鉀有關,經過積極補鉀治療,上述心律失常消失。

表6 兩組治療前后心律失常發生情況比較［n(%)］

2.7 兩組治療期間不良反應發生情況比較 治療期間,托伐普坦組發生2 例口干不適,不良反應發生率為5.9%(2/34)；呋塞米組發生3 例口干、下肢酸痛不適,3例低鉀血癥,2例低鈉血癥,不良反應發生率為21.1%(8/38)。托伐普坦組治療期間不良反應發生率低于呋塞米組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療期間,兩組均無血流動力學障礙、嚴重電解質紊亂、休克、猝死等惡性不良事件發生。

3 討論

甲亢性心臟病是甲亢最嚴重的并發癥之一,其發生率僅次于甲亢危象［6］,是引起患者死亡的主要原因之一。甲亢性心臟病合并心功能不全的病例特點為：患者以右心衰為主。申金付等［7］研究顯示：甲亢心衰組患者右心室比左心室增大更明顯。究其原因為：甲亢時,甲狀腺激素增多,增加心臟β-受體對兒茶酚胺的敏感性,導致心臟長期處于低阻高排狀態,隨著病情發展,導致心臟失代償,發展為高排心衰［8］；臨床表現以右心衰癥狀為主,而左心衰癥狀不明顯。由于甲亢所致右心衰對血容量異常敏感［9］,所以應用利尿劑治療時,不能像治療急性左心衰那樣快速、足量地利尿,而是要非常小心、謹慎的斟酌劑量。基于上述分析,尋找安全、高效的利尿劑是近年臨床用藥研究的重點。

托伐普坦是一種口服選擇性V2受體拮抗劑,主要用于治療心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌失調綜合征(SIADH)等［10］。它的主要作用是：減少細胞內和細胞間隙多余的水分；通過減少腎臟遠曲小管和集合管對水的通透性,增加腎小球濾過率,增加有效腎血流量［11］。主要優點是：對電解質無影響,不活化神經內分泌系統,有保護腎功能的作用［12］。Gheorghiade等［13］經過臨床研究發現,心衰患者使用托伐普坦進行治療,相較于常規治療,其效果更為明顯,且可以有效減輕患者的體重,在相關觀察中,并未發現出現電解質紊亂以及心率、血壓、腎功能異常等不良反應。趙智慧等［14］通過相關實證也發現,因肺動脈高壓所導致的右心衰患者,如果在常規方案基礎上配合使用托伐普坦,可以有效減輕體重,有效改善臨床癥狀,且不會對腎功能帶來負面影響。Orlandi 等［15］經超過5000 人的Ⅲ期臨床也證實：托伐普坦可以迅速利尿排水,快速改善心衰患者的短期癥狀和體征,但對長期病死率或相關發病率無明顯影響。

本文結果也證實了上述研究結果,使用托伐普坦治療患者未發現明顯不良反應。甲亢性心臟病本身易發生心律失常,其最常見的心律失常是竇速和房顫［16］。甲亢合并低鉀血癥也并不少見,1225 例甲亢患者的回顧性研究顯示發生率為8.5%［17］,低鉀血癥也會增加發生心律失常的幾率。在使用利尿劑特別是袢利尿糾正心衰的過程中,若不及時監測電解質的變化,會增加低鉀血癥的發生機會,或因加重原有的低鉀程度,繼而增加惡性心血管事件的發生。

與呋塞米相比較,托伐普坦由于對電解質的影響較小；雖然兩者在治療效果上無明顯差別,但托伐普坦不良反應發生率更低,尤其對于長期應用袢利尿劑而產生利尿劑抵抗的患者,或合并低鈉、低鉀血癥的患者,使用托伐普坦更安全,不失為一種很好的替代治療方案。

本研究的主要問題是樣本量小且患者的治療對照時間較短,后期還需要長期隨訪觀察,因此結論的準確性仍然有待驗證。此外,目前托伐普坦的市場價格平均為500元/盒(15 mg×5片/盒),價格比較昂貴,而且尚未納入醫保報銷范圍,導致部分患者因超過經濟承受能力而停止用藥。上述因素可能對研究過程造成干擾,對研究結果帶來一定程度的偏倚。