局部枸櫞酸抗凝用于重癥急性有機磷農藥中毒血液凈化治療臨床觀察

鄧貴鋒 劉向東 蒲運剛 李書祥 鄒貽武

有機磷農藥被廣泛用于優化農業生產力和控制蟲媒傳染病，其可經人體皮膚粘膜、氣道、胃腸道強烈滲透引起中毒，農村地區有機磷農藥中毒死亡率高達15%～30%[1]。文獻報道[2]，傳統內科治療聯合早期血液凈化可提高重癥急性有機磷農藥中毒（Severe acute organophosphate poisoning，SAOPP）的搶救成功率，改善患者預后。然而，關于SAOPP血液凈化模式和抗凝方案的報道較少。本研究觀察局部枸櫞酸抗凝（Regional citrate anticoagulation，RCA）用于持續血液透析濾過（Continuous hemodiafiltration，CHDF）聯合血液灌流治療SAOPP的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 經醫院倫理委員會批準及患者書面知情同意，選擇我院重癥醫學科（Intensive care unit，ICU）2018年3月～2022年1月收治的經消化道吸收SAOPP患者。納入標準：符合《職業性急性有機磷殺蟲劑中毒診斷及處理原則》的急性重度中毒診斷標準，全血膽堿酯酶（chE）活性<30%。排除標準：①急性肝衰竭；②嚴重血小板減少和/或凝血功能障礙；③難以糾正的低氧血癥和/或高碳酸血癥；④心源性休克伴嚴重的乳酸酸中毒；⑤對枸櫞酸三鈉、肝素等過敏。患者隨機均分為對照組（U組）和試驗組（R組）。U組采用全身性肝素抗凝，R組采用RCA。

1.2 SAOPP治療方案 所有患者確診后均接受早期氧療、氣道開放、洗胃及鹽酸戊乙奎醚、解磷啶解毒等傳統內科治療。對于急性呼吸衰竭或格拉斯哥評分<8分的昏迷患者，給予氣管插管、機械通氣；對于嚴重心律失常、低血壓、心肌損傷、中毒性腦病、腦水腫、腦疝等并發癥，給予對癥支持治療。

建立臨時血管通路（導管型號12Fr），百特Prismaflex血液凈化機，Adsorba 300灌流器串聯ST 1500 set血液透析濾過器，CHDF治療48h，48h內血液灌流治療單次2h，2次/天，48h后酌情增加0～2次/天。選擇0.9%氯化鈉注射液3 000ml+肝素鈉12 500U充分預充，隨后0.9%氯化鈉注射液500ml沖洗管路中的殘余肝素。血流速率100ml/h，透析液（青山利康）流量1 250ml/h，稀釋置換液（青山利康）流量750ml/h，超濾50～200ml/h至患者肺水腫明顯改善。U組患者靜脈注射肝素鈉5 000U，維持劑量125～1250U/h至下機前30min，目標APTT 45～60s；R組患者經血泵前泵給予4%枸櫞酸三鈉（青山利康）3～3.5mmol/L，目標濾器前離子鈣（iCa）0.9～1.2mmol/L，濾器后iCa 0.25～0.4mmol/L。

1.3 觀察指標 主要觀察有效性指標：①48h內血液灌流治療結束時灌流器凝血分級：Ⅰ級為未凝血，Ⅱ級為部分凝血，Ⅲ級為嚴重凝血；②治療期間靜脈壺凝血分級：Ⅰ級為未凝血，Ⅱ級為部分凝血，Ⅲ級為嚴重凝血，需局部溶栓；③CHDF治療期間跨膜壓：上機前（T0）、治療2h（T1）、治療12h（T2）、治療24h（T3）、治療48h（T4）；④chE活性恢復至50%時間；⑤好轉率、中毒反跳率、30天死亡率。次要觀察安全性指標：①治療前（T0）、治療48h（T4）血小板計數，活化部分凝血酶原時間，穿刺點、消化道、顱內等部位出血發生率；②枸櫞酸蓄積中毒：靜脈血總鈣（tCa）/濾器前iCa（tCa/iCa）≥2.5。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用n表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 本研究共收治SAOPP患者61例，毒物包括氧化樂果21例、樂果15例、敵敵畏23例、對硫磷1例、甲胺磷1例。31例納入U組，其中1例住院24h內放棄治療而退出本研究，30例納入R組。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評分、入院時全血chE比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

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2.2 兩組血液灌流器、靜脈壺凝血及跨膜壓比較 兩組患者接受4個單次血液灌流和1次CHDF治療，期間均未發生非計劃更換灌流器、血液透析濾過器，但U組血液灌流器、靜脈壺凝血Ⅲ級凝血發生例數多于R組，跨膜壓高于R組（P<0.05），見表2、3。

表2 兩組患者血液灌流器、靜脈壺凝血比較（n）

表3 兩組患者治療期間跨膜壓比較（mmHg）

2.3 兩組患者chE活力恢復時間及轉歸比較 U組和R組患者chE活力恢復至50%的時間分別為（6.10±1.00）d、（5.30±0.75）d，差異有統計學意義（t=3.505，P<0.01）。所有患者均于入院7～10d轉出ICU，均未發生中毒反跳，中毒歸因死亡率為0，入院30天內僅U組1例患者于入院第16天因急性冠脈綜合征猝死。

2.4 兩組患者血小板、APTT、tCa/iCa及出血性并發癥比較 所有患者CHDF治療結束后血小板計數降低，U組患者降幅較R組更大（P<0.01）；U組患者出血性并發癥發生率和治療結束后APTT水平均高于R組（P<0.01）；R組2例患者tCa/iCa≥2.5，其中1例患者發生一過性高乳酸血癥，暫停RCA 1h后好轉，見表4～6。

表4 兩組患者治療前后血小板比較（×109/L）

表5 兩組治療前后APTT比較（s）

表6 兩組患者出血性并發癥、tCa/iCa比較（n）

3 討論

SAOPP的ICU加強治療通常包括呼吸機、血液凈化乃至體外膜肺等體外器官支持[3]。本研究結果顯示，與對照組相比，RCA降低血液灌流串聯CHDF治療中灌流器凝血風險，血小板減少、出血發生率更低，臨床治療效果與張海鋼等[4]報道相近。

有機磷農藥通過親電子性磷與膽堿酯酶結合，抑制患者突觸和紅細胞膜上的乙酰膽堿酯酶及血漿中的丁酰膽堿酯酶活性，乙酰膽堿聚集并過度刺激膽堿能M、N受體，引起膽堿能危象、中間期肌無力綜合征、遲發性多發性周圍神經病變。此外，N受體介導的交感神經節阻滯導致循環衰竭，同時激活腎素-血管緊張素軸，促使內臟血流顯著減少、內毒素移位和炎癥因子釋放，加重SAOPP患者臟器功能障礙[5]。

SAOPP的治療目標是早期、充分激活乙酰膽堿酯酶，并對抗過量乙酰膽堿的影響。標準藥物解毒治療包括抗膽堿能藥物和解磷啶[6]。阿托品或鹽酸戊乙奎醚可阻斷M受體，緩解中樞性通氣不足[7]。反復大量使用阿托品可致阿托品蓄積中毒，且對N受體無效。鹽酸戊乙奎醚相對阿托品的優勢在于：①較強的中樞作用，包括拮抗N受體、M1和M3受體；②對心臟和神經元突觸前膜的M2受體作用弱而避免誘發或加重心肌缺血；③單次劑量較小且半衰期較長。解磷啶作用于再生乙酰膽堿酯酶，而不影響特定受體。但解磷啶不能透過血腦屏障，且對敵百蟲、敵敵畏、樂果、氧化樂果的有效性一直備受爭議[5，6]。因此，抗膽堿能藥物和解磷啶的聯合應用受限。

與單獨使用鹽酸戊乙奎醚相比，聯合血液灌流治療，患者昏迷恢復時間、機械通氣時間、治愈時間更短[8]。獲益機制可能為：①絕大部分有機磷農藥為脂溶性，在治療期間可從脂肪二次釋放入血；有機磷農藥經肝腸循環，再經腸吸收亦可造成二次血藥峰值；②血液灌流間斷吸附脂溶性有機磷農藥，阻斷后者抑制新生成的膽堿酯酶[9]。應該指出，Adsorba 300灌流器的主要風險在于吸附和破壞血小板。本研究中U組較R組患者血小板下降幅度大，且血液灌流器凝血Ⅱ、Ⅲ級的患者較Ⅰ級患者血小板明顯降低，原因為肝素抗凝較RCA灌流器凝血更嚴重，消耗血小板更多。這意味著RCA較肝素可更好地維持血液透析濾過器和灌流器壽命[10]。

與血液灌流相比，CHDF除對血小板幾乎無影響外，還具有以下優勢：①液體積聚是MODS患者預后不良的獨立危險因素，對于急性腎損傷、液體超負荷、代謝性酸中毒等患者，CHDF可控地清除血管內液體和血管外肺水，促進ARDS康復，減輕腦水腫，維持內環境穩定[2，11]；②持續清除小分子、非蛋白結合的有機磷農藥，如敵敵畏，加速chE活性的恢復[12]；③持續清除腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL-1、IL-6）等炎癥介質[13]，減輕SAOPP患者心肌、肝臟、腎臟、胰腺等臟器損傷，其中AKI與危重癥患者的高死亡率有關。本研究中兩組患者chE活性恢復時間與文獻報道[13]相似，說明血液灌流聯合CHDF或血液透析或長期低效血液透析，均可提高SAOPP患者毒物清除率，加速恢復，提高治愈率。

血液凈化治療的首要前提是充分抗凝。本研究中U組動脈壓上升、靜脈壓下降，即壓力下降增大，跨膜壓升高，提示血液透析濾過器內微小血栓形成。研究表明[14]，與全身性肝素抗凝治療相比，肝素-魚精蛋白局部抗凝出血率更低、血液透析濾過器壽命更長、成本更低。但與RCA相比，過敏反應、低血壓、血小板減少的風險較高，且血液透析濾過器壽命較短[15，16]，故在臨床中很少使用。本研究中7例患者發生消化道出血，其中U組4例系有機磷農藥誘發原有胃潰瘍出血，U組另外2例及R組1例與胃粘膜機械性損傷有關，進一步證實RCA體外抗凝充分且對體內凝血功能影響小。

一項Meta分析指出，RCA可導致低鈣血癥、低鎂血癥、高鈉血癥、代謝性堿中毒（肝功能保留的患者）、高陰離子間隙代謝性酸中毒（肝功能障礙的患者）[17]。本研究R組中1例患者tCa/iCa≥2.5并發生一過性高乳酸血癥，是患者ARDS低氧血癥阻礙枸櫞酸代謝進入糖有氧氧化路徑，糖酵解增加所致。值得注意的是，SAOPP患者常并發低氧血癥、高乳酸血癥或合并糖尿病、高血漿肌酐/尿素氮、肝硬化等，是RCA期間枸櫞酸中毒的危險因素，因此需嚴密監測靜脈血電解質、動靜脈血氣分析，隨時調整治療方案[18]。

本研究的主要不足在于：受客觀條件限制，未直接監測患者枸櫞酸根血藥濃度，未能明確SAOPP患者群體的最佳目標值。本研究的血液透析濾過串聯血液灌流治療不適用于嚴重心力衰竭和低血壓患者。

綜上所述，CHDF串聯血液灌流可加速SAOPP患者毒物清除，保護器官功能，促進全血chE活性恢復。在嚴密監測下，RCA的有效性和安全性優于肝素抗凝，適用于基層醫院。