苯巴比妥聯合丙戊酸鈉在可逆性胼胝體壓部病變綜合征患者中的應用效果

王玉珍, 焦麗華, 康 國, 李樹華, 張 雙

(河北省唐山市婦幼保健院, 1. 小兒神經科, 2. 病案管理科, 河北 唐山, 063000)

可逆性胼胝體壓部病變綜合征(RESLES)是由多種因素造成的罕見影像學綜合征，其診斷主要依靠磁共振成像(MRI)檢查，主要臨床特點為MRI可見胼胝體壓部的卵圓形、非強化病灶[1-2]。RESLES在臨床上較為少見且病因多樣，加之發病前期臨床特征并不明顯，極易耽誤治療[3]。丙戊酸鈉是一線傳統抗癲癇藥，臨床應用廣泛，可作為首選藥物與其他藥物聯合應用，而苯巴比妥為長效巴比妥類藥物，鎮靜、催眠、抗驚厥作用較顯著，還可抗癲癇[4-5]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)可促進神經元細胞凋亡，還可影響局部氧化應激反應，從而達到影響神經元生物電活動的作用[6-7]。髓鞘堿性蛋白(MBP)具有神經組織特異性，是一種強堿性蛋白，其表達高低可判斷中樞神經系統破壞程度[8]。本研究采用苯巴比妥聯合丙戊酸鈉治療RESLES患者，并觀察患者的臨床療效和caspase-3、MBP水平變化，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年7月—2018年12月在唐山市婦幼保健院經臨床與影像檢查確診RESLES的60例患者作為研究對象，男39例、女21例，年齡0.8～14.0歲，病程1～7 d。納入標準: ① 符合RESLES診斷標準[9], 接受MRI影像檢查，臨床出現頭痛、意識障礙、言語不清、行為異常及抽搐等中樞神經系統癥狀者; ② 早期頭顱MRI示胼胝體壓部異常病變，彌散加權成像(DWI)為高信號者; ③ 對本研究知情同意者。排除標準: ① 顱內感染患者; ② 合并心、肺、肝、腎等重要器官疾病者; ③ 存在血液系統疾病、自身免疫性疾病及慢性感染性疾病者; ④ 對本研究所用藥物過敏者。將60例RESLES患者隨機分為研究組和對照組，每組30例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。本研究經唐山市婦幼保健院倫理會審核批準，審批號為(2016)倫審第(63)號。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

2組患者入組后均接受吸氧、降顱壓等常規治療。在此基礎上，對照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片[信東生技股份有限公司，批準文號HC20120017, 規格0.5 g/片(每片含0.333 g丙戊酸鈉和0.145 g丙戊酸)]，用量為30 mg/(kg·d); 研究組患者口服丙戊酸鈉緩釋片和苯巴比妥片(北京中新制藥廠，國藥準字H13020689, 規格30 mg/片)，苯巴比妥片用量為3～5 mg/(kg·d), 3次/d, 丙戊酸鈉緩釋片用量為30 mg/(kg·d)。2組均連續治療3周，期間嚴密觀察患者的臨床特征。

1.3 觀察指標檢測及評估方法

1.3.1 標本采集: 于入組后和治療3周后次日采集2組患者清晨空腹靜脈血9 mL, 將6 mL靜脈血用賽默飛離心機以3 000轉/min速度離心10 min, 離心半徑5 cm, 取上層血清，于-80 ℃冰箱內保存。

1.3.2 Caspase-3檢測: 取3.0 mL靜脈血，采用熒光定量聚合酶鏈反應檢測caspase-3表達量，在2.0 mL Trizol試劑裂解的樣品中加入0.4 mL氯仿，常溫放置1 min, 3 000 轉/min離心10 min, 離心半徑3 cm, 得到RNA, 其余步驟嚴格按照說明書進行。

1.3.3 MBP檢測: 取2 mL血清，采用酶聯免疫吸附法檢測MBP表達水平，酶聯免疫試劑盒(型號YZH964889)購自上海研尊生物科技有限公司，具體操作步驟按照試劑盒說明書進行。

1.3.4 氧化應激指標檢測: 取2 mL血清，采用化學比色法檢測超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)水平。

1.3.5 炎癥因子檢測: 取2 mL血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清白細胞介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)水平，試劑盒購自上海研尊生物科技有限公司，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.6 醫院焦慮抑郁量表(HAD)評分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分: 采用HAD評估患者焦慮、抑郁程度，該量表共14個項目，焦慮、抑郁各占7項，每項0～3分，分為4級進行評定，統計焦慮、抑郁評分，評分0～42分，評分越高表示焦慮、抑郁越嚴重。采用MoCA量表評估患者認知功能，包括抽象思維、記憶、注意與集中、執行功能、語言、視結構技能、計算和定向力8個認知領域的11個檢查項目。總分30分，評分≥26分為正常，評分<26分說明患者已有認知功能損害，且評分越低表示損害越嚴重。

1.3.7 治療效果評估[10]: 顯效，指頭顱常規MRI平掃示腦部異常信號及胼胝體病變信號消失，胼胝體壓部病變完全消失; 有效，指頭顱常規MRI平掃示胼胝體壓部病灶范圍有所縮小，邊界變模糊，信號明顯減低; 無效，指頭顱常規MRI平掃示病變無任何變化甚至更嚴重。治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 治療前后caspase-3、MBP水平比較

治療前, 2組患者caspase-3、MBP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組患者caspase-3、MBP水平均低于治療前，且研究組caspase-3、MBP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后caspase-3、MBP表達水平比較

2.2 治療前后發作次數、HAD評分、MoCA評分比較

治療前, 2組患者發作次數、HAD評分、MoCA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組患者發作次數少于治療前, HAD評分低于治療前, MoCA評分高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05); 治療后，研究組發作次數少于對照組, HAD評分低于對照組, MoCA評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后發作次數、HAD評分和MoCA評分比較

2.3 治療前后氧化應激指標水平比較

治療前, 2組患者SOD、CAT、MDA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組患者SOD、CAT水平低于治療前, MDA水平高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05); 治療后，研究組SOD、CAT水平低于對照組, MDA水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后氧化應激指標水平比較

2.4 治療前后炎癥因子水平比較

治療前, 2組患者IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后，2組患者IL-2、TNF-α、IFN-γ水平低于治療前，且研究組IL-2、TNF-α、IFN-γ水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.5 臨床療效比較

研究組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.6 不良反應比較

研究組總不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表7。

表7 2組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

RESLES患者發病前多有發熱、頭痛、神志不清等中樞神經系統相關癥狀，該病具有一定的特征性但缺乏特異性，不能簡單認定為輕微腦炎或腦病，其病因復雜多樣，常被認為與病毒性腦炎、癲癇發作及高原腦水腫等有關[2]。

caspase-3是caspase家族的核心蛋白酶，可以降解重要的蛋白質，使蛋白酶失去活性，從而引起細胞凋亡[11]。相關研究[12]表明，癲癇患者經癲癇藥物治療后, caspase-3水平明顯下降，表明caspase-3參與癲癇的發生發展。本研究結果顯示, RESLES患者接受苯巴比妥聯合丙戊酸鈉治療后, caspase-3表達顯著降低，說明兩藥聯合可減少神經細胞的凋亡。丙戊酸鈉易透過血腦屏障，可抑制氨基丁酸轉化酶和丁醛酸脫氫酶，對RESLES具有治療作用。苯巴比妥易被吸收并作用于腦部，可改善機體放電異常，還可減少髓鞘細胞毒性水腫，從而使MRI異常表現消失，且不會影響神經細胞正常電活動，提高了治療有效性[13]。

MBP是中樞神經系統髓鞘含量最豐富的蛋白質，主要存在于髓鞘漿膜面。MBP與髓鞘膜帶負電荷的磷脂相互作用并結合后，可維持髓鞘結構、功能的穩定和神經傳導絕緣及快速傳導作用，在髓鞘形成、分化過程中極為重要。當中樞神經遭到破壞時，血腦屏障功能受損，血管通透性增加，會促進MBP水平升高，加速疾病的發生與進展[14]。研究[15]表明, MBP在腦損傷、脫髓鞘疾病、缺血性腦血管病、神經性疾病中廣泛存在，可作為癲癇損傷標志物，而RESLES的發生與癲癇具有密切關系。本研究結果顯示，采用苯巴比妥聯合丙戊酸鈉治療的RESLES患者，其血清MBP表達水平顯著低于單一采用丙戊酸鈉治療的患者。丙戊酸鈉可增高抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的濃度，降低神經元興奮性，穩定神經元膜，抑制神經元的異常放電，與苯巴比妥聯合使用可減輕抑郁、焦慮等，改善神經系統癥狀，減小病灶面積，臨床療效更加顯著[16-17]。

RESLES可能導致心臟自主神經系統異常，增強交感神經興奮性，抑制副交感神經系統興奮性，引發一系列病理生理過程，進一步加劇局部組織炎癥反應和損傷神經組織[18-19]。本研究結果顯示, RESLES患者接受苯巴比妥聯合丙戊酸鈉治療后, HAD評分顯著降低, MoCA評分顯著升高，且氧化應激反應顯著改善，炎癥反應顯著減輕，治療有效率較高，說明苯巴比妥聯合丙戊酸鈉可有效改善RESLES患者的神經功能，且起效較快，還可改善氧化應激反應，減輕炎癥反應。苯巴比妥聯合丙戊酸鈉可調節鈉離子通道活性，參與調節神經元的分化，增加神經遞質的含量和活性，調節絲裂酶原激活的蛋白激酶信號轉導，顯著減輕機體炎性反應和抑制機體清除氧化活性因子，還兼具抗焦慮、鎮靜等作用，可減輕腦損傷，且安全性較好[20-21]。

綜上所述, RESLES患者應用苯巴比妥聯合丙戊酸鈉治療，可改善caspase-3、MBP表達，緩解臨床癥狀和炎癥反應，加快起效時間，治療有效率較高。但本研究尚有不足之處，例如納入病例數較少，結果可能存在偏倚，今后還需擴大樣本量進一步深入研究加以驗證。