高頻rTMS與iTBS對單側大腦半球卒中后吞咽障礙者吞咽功能電生理指標的影響*

成家雯，王先斌，吳霜***

(1.貴州醫科大學附屬醫院 康復醫學科，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學 臨床醫學院，貴州 貴陽 550004)

吞咽困難是腦卒中后常見的一種嚴重并發癥，發病率約30%～70%，而吞咽困難所致的脫水、營養不良、吸入性肺炎與臨床患者死亡率增加密不可分[1-2]。目前針對腦卒中后吞咽障礙，臨床上常用的治療方法可分為常規吞咽訓練和攝食訓練，但這些方法起效較慢，且依賴大量人力物力，取得的臨床療效往往有限[3]。經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是利用磁場在大腦皮層產生感應電流、從而改變大腦皮層興奮性，以達到治療效果的一種無創刺激技術，具有易操作、治療副反應少及相對安全等優點，現已逐漸用于臨床多個方面[4]。TMS臨床治療的模式包括重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、Theta爆發式經顱磁刺激(theta burst stimulation，TBS)及成對關聯刺激[5]。rTMS是一種連續、重復及有規律的刺激模式，利用交變磁場最終產生感應電流、激活鄰近神經組織、進而改變大腦內的生理過程；也可在腦功能區的神經元之間產生環形感應電流，通過突觸間的長時程調節、改變神經元的電生理活動，引起大腦功能的暫時興奮或抑制[3]；或增加周圍神經細胞對葡萄糖的攝取能力，改善病灶部位的局部血流情況，提高腦代謝水平，從而改善神經功能缺損癥狀[3,6]。TBS是在rTMS的基礎上加入了叢狀節律式刺激，通過調節突觸上各受體(如谷氨酸受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體等)的活性，改變Ca2+的內流，從而產生長時程增強或長時程抑制，達到興奮或抑制皮層的作用[7-8]；同時，TBS也可能通過改變鈣結合蛋白、小白蛋白、谷氨酸脫羧酶、即刻早期基因蛋白等的表達水平，影響皮層突觸間的連接，而達到治療作用[9-10]；因其相較于rTMS的多種優點，2005年后被廣泛應用于腦卒中后神經系統疾病的康復治療[11]。一般認為，低頻rTMS(≤1 Hz)和連續性TBS(continuous theta burst stimulation,cTBS)抑制皮質的興奮性，高頻rTMS(≥5 Hz)和間歇性TBS(intermittent theta burst stimulation,iTBS)使皮層興奮性增高[5]。目前關于rTMS與iTBS治療單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙療效觀察的研究較少，因此本研究旨在采用10 Hz rTMS或iTBS對患者健側舌骨上肌群皮質代表區進行刺激，以比較兩種方式的療效差異，為臨床治療方案的選擇提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年9月—2021年12月收治的單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者作為研究對象，納入標準：(1)符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議制訂的腦卒中診斷要點[12]，經電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查證實為首發單側大腦半球腦梗死或腦出血；(2)病情平穩，意識清楚，簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分≥27分[13]；(3)年齡35～75歲；(4)病程<6個月；(5)入院評估功能性經口攝食分級(functional oral intake scale，FOIS)為1～6級者[14]；(6)經視頻透視吞咽檢查(video fluoroscopic swallowing study，VFSS)確認存在吞咽障礙者；(7)患者及家屬愿意接受經顱磁刺激治療，并簽訂知情同意書。排除標準：(1)有心肺等重要臟器的功能衰竭及病情嚴重危及生命者；(2)有嚴重感覺性失語、精神癥狀，MMSE評分<27分[13]；(3)顱腦外傷或存在頭頸部腫瘤、帕金森等其他可能影響吞咽功能的疾?。?4)體內植入心臟起搏器或其他金屬物、有顱骨缺損者；(5)有癲癇病史。共納入單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者30例，隨機均分為對照組、iTBS組及rTMS組，3組患者的一般資料見表1。

1.2 治療方法

1.2.1對照組治療方案 3組患者采用常規吞咽康復訓練方法進行干預治療，包括間接吞咽訓練(頸部控制訓練、呼吸訓練、唇部、舌體及面部的肌力訓練、冰刺激訓練、氣道保護訓練)和直接攝食吞咽訓練，訓練30 min/d、6 d/周，連續2周[15]。對照組患者不做磁刺激治療。

1.2.2iTBS組及rTMS組治療方案 2個治療組患者分別采用10 Hz rTMS或iTBS刺激健側舌骨上肌群皮質代表區，再進行對照組患者同樣的常規吞咽康復訓練方法治療30 min、1次/d、6 d/周，連續2周。(1)TMS前準備及設備：根據患者影像學報告確定受損半球，取舒適坐位，固定頭部，選取合適的定位帽，脫脂棉球蘸取75%酒精擦拭，清除皮膚表面油脂、降低電阻、增加表面電極與皮膚導電性；磁刺激儀器系武漢依瑞德醫療設備公司生產的CCY-I型磁刺激儀，用八字形線圈進行刺激，其單線圈直徑為7 cm;(2)TMS刺激部位和強度的確定：記錄電極置于健側半球對側的拇短展肌肌腹，參考電極位于距離記錄電極2 cm的肌腹處，地極位于同側前臂遠端，囑患者放松后，開始測量患者的運動閾值；將磁刺激線圈置于健側大腦半球運動皮質，線圈與頭皮相切并緊密接觸；以最大輸出強度的30%開始單脈沖刺激，刺激強度以5%逐步增加，至出現明顯的拇指外展動作，隨后以該強度在此部位周圍輕微移動線圈；拇短展肌最大運動刺激部位為出現最短潛伏期和最大波幅的運動誘發電位(motor evoked potentials，MEP)的位置；固定線圈，逐步減小刺激強度，患者的靜息運動閾值(rest motor threshold，RMT)為連續10次刺激中至少5次誘發出≥50 μV MEP的刺激強度；記錄電極置于健側半球對側的舌骨上肌群處，參考電極置于記錄電極外側2 cm處，地極置于前臂遠端；將線圈向外側移動4～6 cm，以100%RMT進行單次脈沖刺激，并在該區域內輕微移動，連續刺激后誘發的MEP波幅最大的部位即為舌骨上肌群的最佳刺激部位[16];(3)刺激部位：均為患者健側舌骨上肌群皮質代表區，rTMS組患者的刺激頻率10 Hz、刺激強度100%RMT、刺激時間1 s、間歇時間9 s、共600脈沖；iTBS組患者的叢內刺激頻率50 Hz、叢間刺激頻率5 Hz、刺激強度為90%RMT、刺激時間2 s，間歇時間8 s、共600脈沖。本研究磁刺激方案的選擇均符合rTMS應用安全指南[17]。

1.3 觀察指標

1.3.1一般資料的收集 記錄3組患者的一般資料，包括年齡、性別、病程、病變性質、病變部位及FOIS評分。

1.3.2吞咽功能指標 3組患者均分別于治療前和治療2周時評估以下指標。(1)表面肌電圖(surface electromyography，sEMG)檢查：采用英國產的VitalStim?Plus吞咽障礙評估及治療系統(北京承康基業醫用設備有限公司)采集患者雙側舌骨上肌群的表面肌電；取舒適坐位，兩記錄電極置于雙側舌骨上肌群，參考電極置于距離記錄電極2 cm處；頭部固定，待基線平穩后囑患者按指令進行空吞咽，重復測量5次，由儀器自帶的軟件進行結果分析，記錄其5次吞咽時程和最大波幅的平均值;(2)滲透-誤吸量表(penetration-aspiration scale，PAS)：根據食物誤吸進入氣道的程度和自主清除誤吸物的能力大小進行評分，評分越高則誤吸越嚴重，1分為食物未進入氣道；2分為食物進入氣道，存留在聲帶以上，并被清除出氣道；3分為食物進入氣道，存留在聲帶以上，未被清除出氣道；4分為食物進入氣道，附著在聲帶，并被清除出氣道；5分為食物進入氣道，附著在聲帶，未被清除出氣道；6分為食物進入達氣道聲帶以下，但可被清除出氣道或清除入喉部；7分為食物進入達氣道聲帶以下，雖用力亦不能清除出氣管；8分為食物進入氣道聲帶以下且無法自主清除[18];(3)舌骨上抬和前移運動速度：給予每位患者花蜜狀的吞咽物質5 mL[由碘佛醇和奧特順咽增稠劑調制而成，黏度272～343 (mPa· s)]，用像機記錄側位下VFSS檢查的吞咽全過程；截取舌骨從吞咽起始到運動至最大位移時的圖像，并用Image J分析，分別計算舌骨上抬和前移的運動速度。

1.3.3患側舌骨上肌群MEP波幅 3組患者均分別于治療前和治療2周時檢測患側舌骨上肌群MEP波幅。以120%RMT的單個磁刺激脈沖刺激患側大腦舌骨上肌群皮質代表區[6]，并保存相應體表投影區的肌電圖波形，選取10條重復性最好的MEP波形，記錄其波幅，取平均值。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前性別、年齡及病程等一般臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者的一般資料Tab.1 General data of patients with dysphagia after unilateral stroke in each group

2.2 吞咽時程和最大波幅

治療2周時，3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者sEMG吞咽時程均較治療前縮短，而最大波幅較治療前增高，差異均有統計學意義(P<0.05)；3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前吞咽時程、最大波幅比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周時rTMS組和iTBS組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者吞咽時程較對照組縮短、最大波幅較對照組增高(P<0.05)，iTBS組與rTMS組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者吞咽時程和最大波幅比較、差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后的吞咽時程和最大波幅Tab.2 Swallowing time and maximum amplitude before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

2.3 PAS評分

治療2周時，3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者PAS評分均低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)；3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前PAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；rTMS組和iTBS組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療2周時PAS評分均低于對照組(P<0.05)，但rTMS組和iTBS組PAS評分比較、差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后的PAS評分Tab.3 PAS scores before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral

2.4 舌骨上抬和前移運動速度

治療2周時，3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者舌骨上抬和前移運動速度均較治療前增快，差異均有統計學意義(P<0.05)；3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前舌骨上抬和前移運動速度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；rTMS組和iTBS組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療2周時舌骨上抬和前移運動速度較對照組增快(P<0.05)，但rTMS組和iTBS組舌骨上抬和前移運動速度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后舌骨上抬運動速度和舌骨前移運動速度Tab.4 Superior and anterior excursion velocity of hyoid bone before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

2.5 患側MEP波幅

治療2周時，3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者患側MEP波幅與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前或治療2周時患側MEP波幅比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 各組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者治療前后的患側MEP波幅Tab.5 MEP amplitude of ipsilesional hemispheres before and after treatment among patients with dysphagia after unilateral stroke in each

3 討論

通常認為，正常情況下兩側大腦半球間是相互競爭抑制的，從而平衡雙側大腦半球間皮層的興奮性[19]。當單側大腦半球腦大腦半球卒中后，患側大腦半球興奮性降低，健側半球興奮性增高，半球間的平衡被打破，同時興奮性增高的健側半球會進一步抑制患側半球的興奮性，而加重患者的功能障礙[19]。因此卒中后患者功能障礙的恢復似乎有賴于大腦半球間興奮性重新達到平衡，確有相關研究證實該觀點，如Unluer等[20]及Tarameshlu等[21]研究均表明采用1 Hz rTMS抑制健側舌骨下肌群皮質代表區的興奮性后，患者的吞咽功能、生活質量得到了提升；Park等[22]研究也提示高頻rTMS興奮患側也能改善卒中后患者的吞咽功能。MEP是用來評估皮質脊髓(或皮質核束)至錐體束的傳導性，進而評估大腦皮層的神經功能的指標之一[23]。但本研究中，3組單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙患者患側MEP治療前后組內比較及治療后組間比較均未有改善，提示似乎患者吞咽功能的改善并沒有依賴于患側半球的神經功能重塑。1997年，Hamdy等[24]研究表明與單側大腦半球腦大腦半球卒中后無吞咽困難患者相比，伴有吞咽障礙的患者的健側半球吞咽皮質代表區明顯減??；Hamdy等[25]研究進一步提出，單側大腦半球腦半球卒中后吞咽功能的恢復似乎取決于健側半球的代償能力，而不是患側半球功能的重塑；Di等[19]也提出“半球間抑制模型”似乎過于簡單，并不能完全解釋腦功能的恢復機制，似乎“功能代償”更能很好地解釋單側大腦半球腦半球卒中后吞咽功能的恢復機制。

本研究中，3組患者經治療后經評估吞咽功能指標均明顯改善，即上述3種治療方案均能改善單側大腦半球腦卒中后患者的吞咽功能，且rTMS組和iTBS組患者吞咽功能指標的改善程度均較對照組明顯，表明10 Hz rTMS和iTBS對于促進單側大腦半球腦卒中后吞咽功能的恢復更為有效。張祎辰等[26]觀察了高頻和低頻rTMS對于卒中后吞咽功能影響，顯示相較于低頻rTMS刺激，健側舌骨上肌群皮質代表區的高頻rTMS能更有效地改善患者吞咽功能；Park等[27]和Jefferson等[28]的研究也證實，健側或未受損半球的高頻rTMS同樣能促進吞咽功能的恢復；同時Lin等[29]和Michou等[30]研究中以未受損半球為靶點進行高頻rTMS或iTBS刺激健康人，逆轉了先前由虛擬病灶產生的抑制效應。但本研究中rTMS組和iTBS組患者的組間比較未發現明顯差異。類似的，劉子財等[31]研究也顯示作用于小腦的10 Hz rTMS和iTBS也可改善卒中后吞咽障礙，但iTBS和rTMS患者間的療效也未見差異。關于本研究中rTMS組和iTBS組組間比較無差異，其可能原因有：沒有對患者進行隨訪，10 Hz rTMS和iTBS的長期療效是否存在差異，這仍需進一步的研究；本研究的吞咽功能評估指標多體現的是咽期的情況，沒有體現出口腔期的情況，故后面的研究可增加該方面的評估指標。

因此，本研究結果顯示，10 Hz rTMS和iTBS結合常規康復訓練及常規康復治療都可以促進單側大腦半球腦卒中后患者吞咽功能的恢復，且rTMS組和iTBS組患者較對照組的吞咽功能改善更為明顯，而10Hz rTMS和iTBS兩種治療方法間療效未見差異。但有研究發現，相較于rTMS，iTBS以更少的脈沖數(600～1200脈沖對比1200脈沖以上)、更短的治療時間(20～190 s對比20 min)和更小的刺激強度(40%～80%MT對比90%～130%MT)，不但可以避免線圈過熱現象，同時可以取得與rTMS相似的治療療效，甚至可以產生更持久的皮層興奮性(20～30 min對比30～60 min)[32]。Cosentino等[33]研究已表明，iTBS具有較長的延時效應，可長達3個月。故在臨床中應用iTBS治療單側大腦半球腦卒中后吞咽障礙可以節省患者治療時間，減少不良反應，從而提高治療效率。

綜上所述，本研究結果表明，采用10 Hz rTMS或iTBS刺激健側舌骨上肌群皮質代表區均是促進單側大腦半球腦半球卒中后吞咽功能改善的有效手段，其可能的機制為健側大腦半球的“功能代償”作用，因此在臨床上兩種治療方案都可以選擇，但是基于iTBS相較于rTMS的優點，可考慮首選iTBS治療方案。本研究也存在不足之處：納入的樣本量偏少；沒有納入腦干病變患者，進一步探討分析兩種刺激模式對不同病變部位的治療效果的差異；觀察的時間較短，沒有進行長期隨訪，進一步明確兩種刺激模式的長期療效。為此，在今后的研究中，可考慮增加樣本量，進行多中心合作，并結合多種觀察手段(如近紅外、影像學等)了解大腦皮層興奮的改變，從而得出更為客觀、準確及真實的研究結果，進一步闡明卒中后吞咽功能恢復的可能機制。