血管危險因素、踝肱指數與下肢動脈硬化閉塞癥患者合并慢性靜脈功能不全的相關性分析

劉月 劉金波 劉歡 張瓊閣 趙娜 趙紅薇 王宏宇，2，3，4，5

(1.北京大學首鋼醫院血管醫學中心，北京 100144；2.北京市石景山區血管醫學重點專科，北京 100144；3.北京大學醫學部血管健康研究中心，北京 100144；4.北京大學分子心血管學教育部重點實驗室，北京 100144；5.北京大學臨床研究所心臟和血管健康研究中心，北京 100144)

下肢動脈硬化閉塞癥(lower extremity atherosclerosis occlusive disease，LEAOD)與慢性靜脈功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)是下肢血管的常見疾病。LEAOD指由于動脈硬化造成的下肢供血動脈內膜增厚、管腔狹窄或閉塞，病變肢體血液供應不足，引起下肢間歇性跛行、皮溫降低、疼痛，乃至發生潰瘍或壞死等臨床表現的慢性進展性疾病[1]。CVI是一組由靜脈結構或功能異常所導致的疾病。嚴重的下肢血管疾病可導致潰瘍、壞疽以及感染等癥狀，能極劇降低人們的生活質量[2]。動靜脈疾病合并出現還會增加潰瘍的產生風險[3]。因此對動靜脈疾病合并出現的發生機制的探索至關重要。

多項研究均發現LEAOD與CVI常合并出現。主要有兩種觀點解釋上述現象：一種觀點認為二者均是共同危險因素對靶器官的損害結果；另一種觀點提示動靜脈疾病本身即存在相互影響。目前關于二者均是共同危險因素對靶器官的損害結果這一觀點的證據并不多，尚且缺乏針對中國人群的研究。因此，為第一種觀點提供證據，本研究分析LEAOD合并CVI(LEAOD-CVI)與單獨的LEAOD相比，有哪些血管危險因素是其獨立的影響因素，以及兩個人群的踝肱指數(ankle brachial index，ABI)的差異。

1 資料與方案

本研究選擇2016—2019年于北京大學首鋼醫院血管醫學科就診的人群。本研究采取連續入院。納入標準：(1)患LEAOD；(2)自愿接受問卷調查、血清學檢查和ABI的測定。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)無法配合完成ABI測量；(3)超聲心動圖顯示射血分數<40%，或腦鈉肽>400 ng/L，或N末端腦鈉肽前體：>450 ng/L(50歲以下受試者)，>900 ng/L(50～75歲受試者)，>1 800 ng/L(75歲以上受試者)；(4)肝硬化或血清總膽紅素(total bilirubin，TBil)≥10倍正常值上限或凝血酶原活動度≤40%或國際標準化比值≥1.5；(5)根據2009年慢性腎臟病流行病學合作研究(CKS-EPI)公式計算腎小球濾過率估算值<60 mL/(min·1.73 m2)；(6)此次因不穩定型心絞痛、急性心肌梗死、主動脈夾層、肺栓塞和腦卒中就診。

1.1 一般資料

本研究通過問卷調查收集患者性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況以及高血壓、冠心病、缺血性腦卒中、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥和CVI病史。

1.2 實驗室指標

測量患者就診時的身高、體重，通過公式[體重指數(body mass index，BMI)=體重/身高2]計算BMI。所有患者禁食整夜后，清晨于肘正中靜脈抽取血樣，使用自動分析儀分析丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)、TBil、直接膽紅素(direct bilirubin，DBil)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和尿酸(uric acid，UA)水平。

1.3 LEAOD的診斷

LEAOD的診斷：(1)符合前4條或第5、6條其中的任何一條：①年齡>40歲；②有吸煙、糖尿病、高血壓和高脂血癥等高危因素；③有LEAOD的臨床表現；④缺血肢體遠端動脈搏動減弱或消失；⑤ABI≤0.9；⑥彩色多普勒超聲、動脈血管造影、磁共振血管成像和數字減影血管造影等影像學檢查顯示相應動脈的狹窄或閉塞等病變；(2)LEAOD既往病史。

本研究采用VaseraVS-1500裝置測量ABI。檢測時確保室內溫度保持在22～25 ℃，檢測前至少平臥狀態下安靜休息5 min，著一件薄衣，充分暴露上臂、腳踝。被檢者取平臥位于檢測臺上，心電圖夾子夾于雙側前臂手腕處。用于檢測心音的傳感器置于胸骨正中第二肋間水平。選擇合適的袖帶，袖帶分別綁于雙上肢肘關節上方、雙下肢踝關節上方，右上臂和左上臂分別捆綁紅色和黃色的袖帶，袖帶下緣對齊肘關節，袖帶中央區域對準上臂內側的中心，松緊適宜。右側腳踝和左側腳踝分別捆綁黑色和綠色袖帶，袖帶下端位于踝骨上方1 cm，袖帶與腳踝之間不留空隙。連續測量兩次，兩次測量的間隔時間為2 min，如兩次測量數值差>0.2，則測量第三次，多次測量結果的平均值作為最終的ABI數值，記錄雙側ABI[4]。

1.4 CVI的診斷

CVI的診斷：下肢靜脈超聲顯示表淺靜脈或穿通靜脈逆流持續時間>500 ms、深靜脈逆流時間>1 000 ms。

2 結果

2.1 研究人群的基線特征

如表1所示，本研究最終共納入了562例患者。男性314例，女性248例，中位數年齡為76歲，吸煙者占44%，飲酒者占28%，高血壓的患病率為78%，冠心病的患病率為19%，缺血性腦卒中的患病率為47%，糖尿病的患病率為44%，高脂血癥的患病率為80%，高同型半胱氨酸血癥的患病率為58%，高尿酸血癥的患病率為19%。其中CVI共94例。把有CVI的患者納入合并組，無CVI的患者納入單病組。合并組具有更低的糖尿病和高脂血癥患病率、FBG、HbA1c、BUN和ALT水平(Z=4.93，P=0.02；Z=4.46，P=0.04；Z=-1.97，P=0.04；Z=-2.42，P=0.02；Z=-2.28，P=0.02；Z=-2.49，P=0.01)，更高的高同型半胱氨酸血癥患病率和ABI水平(Z=5.75，P=0.02；Z=-3.79，P<0.01)。雖然兩組間BUN和ALT水平存在差異，但均在正常范圍內。兩組間在性別構成比、年齡、BMI、飲酒者和吸煙者構成比、高血壓、冠心病、缺血性腦卒中和高尿酸血癥患病率、AST、TP、Alb、TBil、DBil、Scr、TG、TC、HDL、LDL、Hcy和UA水平之間的差異無統計學意義。

表1 基線資料

2.2 血管危險因素、ABI與LEAOD-CVI的相關性分析

如表2所示，Pearson相關分析結果顯示，糖尿病、HbA1c、高脂血癥病史和高同型半胱氨酸血癥病史與LEAOD-CVI具有相關關系(r=-0.10，P=0.03；r=-0.11，P=0.01；r=-0.09，P=0.04；r=0.10，P=0.02)。糖尿病、HbA1c和高脂血癥與合并CVI具有負相關關系。高同型半胱氨酸血癥與合并CVI具有正相關關系。

表2 血管危險因素和ABI與LEAOD-CVI的相關性分析

2.3 血管危險因素、ABI與LEAOD-CVI的logistic回歸分析

如表3所示，使用二元logistic回歸分析。單因素分析結果顯示，糖尿病、FBG、HbA1c、高脂血癥病史和高同型半胱氨酸病史是LEAOD-CVI的影響因素(β=-0.51，P=0.03；β=-0.12，P=0.04；β=-0.28，P=0.01；β=-0.54，P=0.04；β=0.58，P=0.02)。但在調整以上影響因素后，僅有高同型半胱氨酸病史是其獨立的影響因素(調整后β=0.52，P=0.02)。

表3 血管危險因素和ABI與LEAOD-CVI的logistic回歸分析

3 討論

靜脈曲張是CVI最主要的臨床表現。除了LEAOD，靜脈曲張患者的心絞痛、心肌梗死和腦血管疾病等動脈疾病的患病率也更高[5]。研究[6]發現冠狀動脈擴張患者精索靜脈曲張的患病率也明顯升高。因此，CVI與LEAOD易合并出現可能是動脈、靜脈疾病易合并出現這一現象的一種示例，這也提示共同危險因素在其中發揮的重要作用[7]。動脈、靜脈之間由毛細血管連接，在結構上具有連續性，具有相同的組成成分。動脈、靜脈之間的差異主要在于構成其管壁的平滑肌和纖維結締組織的比例不同。氧氣、二氧化碳、葡萄糖水平以及代謝產物的含量不同是動脈血與靜脈血之間的主要差異。因此血管危險因素具有參與靜脈疾病發生、發展的潛力。

本研究對比LEAOD-CVI與LEAOD未合并CVI之間，血管危險因素和ABI的差異，試圖為血管危險因素參與了LEAOD-CVI出現這一觀點提供證據。本研究的結果顯示患高同型半胱氨酸血癥是LEAOD-CVI的獨立影響因素。但這種影響并未在受試者接受檢驗時化驗的血清Hcy中發現。這說明Hcy的作用可能是慢性的，而不是急性的。高同型半胱氨酸血癥同樣是LEAOD的獨立影響因素[8]。本研究結果提示Hcy除了能影響動脈疾病，還能獨立于動脈疾病可能存在的作用影響靜脈疾病的發生。因此對于LEAOD患者，需額外注意患有高同型半胱氨酸血癥的患者，其可能影響該人群同時合并CVI。

Ammermann等[9]和Matic等[10]的研究發現與健康人群相比，LEAOD-CVI與肥胖和BMI相關。本研究并未發現BMI是LEAOD-CVI的獨立影響因素[11]。肥胖本身即是CVI的危險因素，肥胖人群常同時存在血脂和血糖的代謝紊亂。但本研究的人群多數處于正常和超重的水平，尚未達到肥胖的程度。盡管LEAOD-CVI的患者表現出更高水平的BMI，但兩組間的差異并無統計學意義。

此外，Matic等[10]的研究發現高血壓也是LEAOD-CVI的獨立影響因素。因為高血壓是LEAOD的危險因素，所以該研究選取健康人群作為對照組可能是與本研究結果不同的原因。此外，本研究LEAOD-CVI的人數共94例。需進一步更大樣本量的研究明確高血壓是否在LEAOD-CVI中發揮作用。

Ammermann等[9]還發現糖尿病也與LEAOD-CVI相關。本研究結果顯示，糖尿病是LEAOD-CVI的影響因素，這種作用在HbA1c中也被發現。但調整了數個影響因素后，發現糖尿病和HbA1c不是其獨立的影響因素。

血脂是一個重要的血管危險因素。一項分析動物靜脈組織和人體靜脈組織的研究[12]發現，靜脈疾病個體的靜脈組織中的脂質含量明顯增多。CVI個體靜脈組織的磷脂和甘油三酯的沉積量較健康個體增多，其內膜、中膜存在異常沉積的溶血磷脂酰膽堿和磷脂酰膽堿[13]。在CVI個體的靜脈瓣膜區組織中也發現了溶血磷脂酰膽堿和磷脂酰膽堿的異常沉積[14-17]。本研究結果顯示高脂血癥是LEAOD-CVI的影響因素，但這種關系未在血清TG、TC、LDL和HDL中發現。在調整了數個影響因素后，高脂血癥不是其獨立的影響因素。組織分析還發現在CVI個體的組織內，表示淋巴管的標志物顯著減少[13]。除了血清血脂的水平，淋巴管回流脂質的異常也可能在脂質異常沉積于CVI靜脈組織和瓣膜中發揮了作用。

Ammermann等[9]發現外周動脈疾病與CVI合并出現與動脈癥狀的嚴重程度相關，患者往往已出現了潰瘍。ABI是表示LEAOD嚴重程度的一個動脈功能指標，能表示疾病的嚴重程度和臨床分期。本研究發現LEAOD-CVI具有更高的ABI水平，但ABI不是LEAOD-CVI的獨立影響因素。早期的研究[18]即發現CVI的嚴重程度與動脈阻力呈負相關關系。阻力升高可能提高下肢血壓數值，從而增加ABI的數值。ABI是臨床上簡捷、實惠、可靠的診斷和分級指標。由于LEAOD與CVI易合并出現，CVI對ABI的影響可能延誤LEAOD的診斷和分級。因此，對于已存在CVI的患者，考慮LEAOD時應完善動脈造影評估病情，對于LEAOD-CVI的患者，需謹慎參考ABI的數值進行病情的診斷和分級。

因此，對于LEAOD同時合并高同型半胱氨酸血癥的患者，需警惕出現CVI的可能，建議早期控制Hcy水平，完善下肢靜脈超聲有助于早發現、早診斷、早治療，延緩CVI的發生和進展。對于LEAOD-CVI的患者，在評估LEAOD嚴重程度時，需謹慎參考ABI的結果，建議依靠動脈造影評估病情的嚴重程度。

本研究仍存在以下問題：(1)本研究是一個橫斷面研究，不能說明影響因素與疾病之間的因果關系；(2)樣本來源為醫院門診就診或住院患者，存在選擇偏倚影響的可能；(3)本研究未收集職業、運動量、久站、久坐和妊娠次數等CVI的危險因素納入分析，未具體考慮飲酒程度和吸煙程度的影響。因此，還需更多大樣本、前瞻性的研究來為探索LEAOD-CVI的病理生理機制提供證據。