孕烷X受體在心血管疾病中的作用機制及中藥調控研究進展

杜旭江 呂依晨 王少蘭 王海芳 韓曼

(陜西中醫藥大學 陜西省中西醫結合心血管病防治重點實驗室，陜西 西安 712046)

心血管疾病是指累及心臟和血管的循環系統疾病，常見有冠心病、心力衰竭、高血壓及動脈粥樣硬化等。血管壁是控制物質在管腔和管壁外組織之間相互轉移的屏障，因此內外源性的化學物質均可導致血管功能障礙并參與心血管疾病的發展。糖脂代謝紊亂及血管內皮功能損傷是多種心血管疾病的危險因素和病理生理基礎[1]。孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)又稱內外源異物“感受器”，是機體參與解毒的重要核受體，也是糖、脂、類固醇、膽汁酸、膽紅素代謝，免疫炎癥反應和腫瘤耐藥性的重要調節因子[2-4]。PXR分布于肝臟、小腸、腎臟、肺及血腦屏障等組織細胞中，在脈管系統中也有表達。近年來研究證實，PXR作為血管防御的“新守門人”，可調節與肝臟相同的防御系統，也可發揮抗炎、抗氧化應激等保護的防御機制[5-6]，因此PXR已成為眾多心血管疾病藥物治療的新靶點[7]。本文旨在討論PXR在心血管疾病中的作用及基于PXR為靶點的中藥在心血管疾病治療的機制，為PXR靶點藥的研發以及臨床心血管疾病的治療提供思路。

1 PXR在心血管疾病中的作用及其分子機制

1.1 PXR參與調控動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是多因素參與的機制復雜的血管慢性炎性疾病，在多種心血管疾病發生進程中起到重要作用。在動脈粥樣硬化進程早期，脂質沉積于血管內皮下，激活內皮細胞，誘導炎性細胞向受損內膜浸潤。炎性細胞(尤其是單核巨噬細胞)與血管內皮細胞、平滑肌細胞、細胞外基質之間相互作用，參與動脈粥樣硬化的發生、發展及消退[8]。PXR可直接調節動脈粥樣硬化的發生發展，這與PXR在胸腺依賴淋巴細胞(T細胞)、B細胞和巨噬細胞等多種免疫細胞中均有表達有關[9]。Zhou等[10]證實野生型(wild type，WT)小鼠中PXR激活增加了總膽固醇(total cholesterol，TC)、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的水平，但PXR基因敲除(PXR-/-)小鼠無影響。在高膽固醇血癥的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)E缺陷(ApoE-/-)的小鼠中，PXR激活可降低高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平，并增加主動脈根部和頭臂動脈的動脈粥樣硬化橫截面積。PXR激活也顯著上調WT和ApoE-/-小鼠肝臟中參與脂蛋白運輸和膽固醇代謝的基因，包括巨噬細胞膜上的CD36、ApoA-Ⅳ和CYP3A1。此外，PXR激活還可增加ApoE-/-小鼠腹腔巨噬細胞CD36表達和脂質積聚。綜上，PXR激活促進WT小鼠的高膽固醇血癥，并加速ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化。CD36是巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)的主要受體，CD36在動脈粥樣硬化的發展中發揮作用。研究[11]表明，CD36缺陷可阻止動脈粥樣硬化的發展，Sui等[12]構建了PXR和ApoE雙敲除小鼠模型，發現其主動脈根部和頭臂動脈的粥樣硬化橫截面積均減少，同時小鼠腹腔巨噬細胞CD36的表達水平、脂質積聚和CD36介導的ox-LDL攝取均降低。Sui等[13]構建了骨髓特異性PXR缺乏癥低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)缺陷小鼠模型(PXRΔMyeLDLR-/-)，研究發現PXRΔMyeLDLR-/-不影響代謝表型、血脂譜及巨噬細胞的黏附性和遷移性，但與對照組PXRF/FLDLR-/-相比，PXRΔMyeLDLR-/-小鼠的主動脈根部和頭臂動脈的動脈粥樣硬化明顯減少，這可能與CD36的表達減少、巨噬細胞脂質的攝取減少和泡沫細胞形成減少有關。此外，RNA-Seq分析表明，配體孕烯醇酮16α-腈(pregnenolone 16α-carbonitrile，PCN)激活PXR影響體外巨噬細胞中許多動脈粥樣硬化相關基因的表達。這些發現揭示了髓樣PXR信號在動脈粥樣硬化發展中的關鍵作用。LDL水平的升高是與動脈粥樣硬化發生相關的血脂異常的重要指標。配體介導的PXR激活可導致小鼠血漿TC水平和促動脈粥樣硬化LDL水平升高[10，14-16]。Meng等[14]構建組織特異性PXR-/-(PXRΔIEC)小鼠和PXRfl/fl小鼠，表明喹硫平(PXR的選擇性激動劑)顯著增加了PXRfl/fl小鼠的血漿TC、極低密度脂蛋白和LDL水平，介導PXR激活并刺激調節脂質穩態關鍵基因膽固醇轉運蛋白尼曼-匹克C1型類似蛋白1和微粒體甘油三酯轉移蛋白的表達，PXRΔIEC消除了喹硫平對膽固醇水平的影響以及脂質的攝取轉運。PXR激活可通過固醇調節元件結合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2，SREBP2)途徑誘導膽固醇的合成，升高LDL和TC，其涉及的機制是通過激活SREBP2通路增加血清中前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)的表達，促進LDLR降解，最終使LDL升高[16]。近年來與化學品有關的內分泌干擾物已被證明與人類動脈粥樣硬化性心血管疾病風險增加有關。鄰苯二甲酸二環己酯誘導小鼠高膽固醇血癥和神經酰胺的產生，與激活PXR有關[17]。Sui等[18]構建了一種人源PXR(PXR-humanized，huPXR)過表達與ApoE-/-雜交小鼠模型即PXR人源化載脂蛋白E缺陷(huPXR·ApoE-/-)小鼠，并以雙酚A(bisphenol A，BPA)激活huPXR的方式增加huPXR·ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化。BPA暴露雖不影響血漿脂質水平，但增加了huPXR·ApoE-/-小鼠巨噬細胞中CD36的表達和脂質積累。BPA也可激活huPXR·ApoE-/-胚胎心導管中的PXR，并促進其靶基因CYP3A11、谷胱甘肽硫轉移酶A1、多藥耐藥基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)和CD36的表達。MDR1是血管PXR的靶基因，可介導游離膽固醇的轉運，因此MDR1的升高可能會減少動脈粥樣硬化病變中的膽固醇累積[1]。BPA暴露與動脈粥樣硬化和心血管疾病風險增加有關。圍產期BPA暴露會加劇成年雄性huPXR·ApoE-/-小鼠后代的動脈粥樣硬化風險，但對雌性小鼠無影響，具有性別依賴性[19]。綜上，PXR可能是動脈粥樣硬化治療的潛在治療靶點。PXR敲低可減慢動脈粥樣硬化的發展，這可能與PXR下調巨噬細胞CD36表達和脂質攝取減少有關。

粥樣硬化可引起動脈狹窄，PXR的表達與治療預后密切相關。研究證實PXR rs3814057、rs3814058和rs6785049的單倍型在氯吡格雷對經皮冠狀動脈介入治療患者的不良心血管事件有影響，在384例經皮冠狀動脈介入治療患者研究中發現，153例發生不良心血管事件，29例伴有出血現象，剩余患者預后良好。分析[20]發現PXR rs3814057A>C和rs6785049A>G與不良心血管事件呈負相關，而PXR rs3814058T>C與其呈正相關。甲萘醌-4在高無機磷酸鹽介質中加速華法林誘導的人主動脈瓣間質細胞鈣化，這種作用與激活PXR調控骨形態發生蛋白2-堿性磷酸酶信號通路有關，這種鈣化可被PXR抑制劑酮康唑和香豆雌酚有效抑制[21]。

1.2 PXR參與調控肥胖與胰島素抵抗

肥胖和胰島素抵抗是心血管疾病的高風險因素。PXR缺乏通過誘導成纖維細胞生長因子15(fibroblast growth factor 15，FGF15)的表達改善高脂飲食誘導的肥胖，從而抑制膽汁酸經典合成途徑中CYP7A1和CYP8B1水平，降低脂肪吸收、肝臟脂質積聚和肝臟甘油三酯水平。高脂喂養的PXR-/-小鼠與WT小鼠相比，體重明顯減輕，肝臟甘油三酯水平，膽汁酸經典合成途徑中的關鍵酶CYP7A1和CYP8B1的mRNA表達水平顯著降低[22]。WT小鼠給予PXR激動劑PCN干預后可下調肉堿棕櫚酰基轉移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A)及3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthetase 2，HMGCS2)的表達。PXR能直接與叉頭盒轉錄因子(forkhead box transcription factor，Fox)A2結合抑制FoxA2與CPT1A和HMGCS2啟動子區的結合，進而抑制CPT1A和HMGCS2轉錄激活，減少β氧化及生酮作用[23]。在大鼠和原代小鼠肝細胞中，配體PCN激活PXR，從而下調葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)和葡萄糖轉運蛋白2(glucose transporter 2，GLUT2)的表達[24-25]。GLUT2是肝臟和胰島β細胞的葡萄糖轉運蛋白，能快速轉運餐后血漿中升高的葡萄糖，有利于血糖濃度的調節。肝臟GLUT2和GCK基因敲除小鼠在正常喂養條件下會出現高血糖[12，22]。在HepG2模型中同樣證實了PXR對GLUT2和GCK的調節作用，PXR-/-可上調GLUT2和GCK的表達，PXR過表達則下調GLUT2和GCK的表達。體外研究表明，抗血管病變的藥物阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀均可激活PXR，降低GLUT2和GCK蛋白水平，減少葡萄糖的消耗和吸收[26]。

He等[27]研究表明，在肥胖模型小鼠(ob/ob)中，PXR-/-小鼠與WT小鼠相比顯著增加小鼠的能量消耗和耗氧量，增加線粒體β氧化，抑制肝臟脂肪合成、炎癥和糖異生等，同時胰島素敏感性也得到改善，這可能與c-Jun氨基端激酶活性降低有關。同樣，高脂喂養的肥胖小鼠給予PXR拮抗劑酮康唑也可增強胰島素敏感性，抑制PXR活化可能起到改善和治療肥胖和糖尿病的作用。研究[28-30]表明PXR激活可抑制AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、糖異生酶葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表達。PXR與FoxO1、cAMP反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)和肝細胞核因子4(hepatocyte nuclear factor 4，HNF4)相互作用來調節糖異生[29]。Spruiell等[31]構建高脂飲食誘導下WT小鼠和PXR-/-小鼠肥胖模型，發現PXR-/-小鼠的體重增加低于WT小鼠，但空腹血糖水平升高，且葡萄糖耐量嚴重受損。綜上，PXR缺失會抑制飲食誘導的肥胖，增加能量消耗，這與抑制高脂飲食誘導的黃色脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體α和CPT1A表達有關。PXR對高脂飲食誘導的肥胖和高血糖也具有性別依賴性，高脂飲食喂養的雌性過表達hPXR小鼠與WT小鼠相比，體重增加更快，表現出高胰島素血癥和糖耐量受損，出現肥胖代謝表型。同時hPXR小鼠黃色脂肪組織中雌激素受體α水平降低，而CYP3A11、解偶聯蛋白1、糖異生酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶表達升高[32]。綜上，PXR可通過參與糖脂代謝調控肥胖和胰島素敏感性對心血管系統的影響。

1.3 PXR參與調節血壓

高血壓是心血管疾病重要的危險因素，動脈血壓的調控可降低心血管事件的發生率。Pivovarova等[33]將32只雄性大鼠分為遺傳性應激性動脈高血壓(inherited stress induced arterial hypertension，ISIAH)模型組和WAG大鼠品系對照組，發現ISIAH模型組PXR等轉錄因子的活性高于WAG大鼠品系對照組。同時ISIAH模型組血液中HDL ApoA-Ⅰ水平降低，LDL ApoB-100和血糖水平升高。Hassani-Nezhad-Gashti等[34]將22例健康志愿者隨機分為利福平組(利福平為PXR激動劑)和安慰劑組，給藥1周后，第8天測動態血壓，發現利福平組平均舒張壓、收縮壓和心率均升高，同時血清和血漿中腎素濃度均上升，因此PXR促進腎素生成，有升血壓作用。Hukkanen等[35]在動態血壓的人體試驗中發現，PXR活化可降低糖耐量，增加血壓和心率，升高血漿4β-羥基膽固醇(4β-hydroxycholesterol，4β-HC)濃度。4β-HC是肝臟中CYP3A酶產生的膽固醇代謝產物和肝臟X受體激動劑，被認為是血壓的負調節因子，4β-HC激活肝臟X受體可誘導內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthasee，eNOS)，促進內皮一氧化氮(nitric oxide，NO)產生，導致血壓降低[36]，綜上，利福平給藥激活腎素的同時又可使4β-HC濃度升高，因此PXR涉及的機制既有升高又有降低血壓的作用[36]。研究發現PXR在妊娠期血管的適應改變中也發揮著重要作用，妊娠期的C57Bl/6J小鼠，隨著孕期的增長孕酮的含量會不斷增加，其代謝產物5β-二氫孕酮(5β-dihydroprogesterone，5β-DHP)可作為內源性配體激活PXR調節內皮衍生超極化因子和NO的改變發揮舒血管作用。WT小鼠給予5β-DHP干預7 d后，小鼠腸系膜動脈對苯腎上腺素誘導的血管收縮反應降低，而對乙酰膽堿和緩激肽誘導的血管舒張反應則增強，這些結果在PXR-/-小鼠中則并無變化，同樣抑制PXR下游靶基因細胞色素P450酶(cytochrome P450 enzymes，CYP450)后，5β-DHP的舒血管作用也受到顯著抑制[37]，綜上，PXR激動劑能改善妊娠期血管的適應性以及血管緊張度，可能與妊娠期高血壓的防治有關。Pulakazhi Venu等[38]研究表明，PXR及其激動劑吲哚-3-丙酸(indole-3-propionic acid，IPA)可調節主動脈和肺動脈血管舒張功能，在WT小鼠，IPA可上調PXR的表達進而促進eNOS和NO的產生，發揮內皮依賴性血管舒張作用，反之在PXR-/-小鼠，IPA介導的血管舒張功能作用被抑制。綜上，PXR參與血壓的調控過程，但在高血壓模型中研究較少，PXR激活是否發揮降壓作用，其具體的機制還有待深入探討。

1.4 PXR改善血管內皮功能

血管內皮損傷和功能障礙是多種心血管疾病發生的始動環節。多種外源異物和內源性代謝產物隨血液流經血管時，均可激活PXR來調節其下游的相關基因如CYP450及MDR1的表達，進而加速外源性物質及有毒物質的代謝，從而使內皮細胞恢復穩態[5]。PXR通過參與調控炎癥反應進而減緩疾病的發生進展已在多種疾病模型得到驗證。炎癥是心血管疾病的誘發因素，PXR在血管內皮同樣也發揮炎癥保護作用。PXR在血管內皮和平滑肌細胞均有表達，如PXR在血管內皮細胞能上調Ⅰ相和Ⅱ相氧化酶、轉運蛋白以及氧化應激相關酶，降低H2O2誘導的內皮細胞氧化應激損傷[5]。保護性的層流剪切力可激活PXR抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和脂多糖，引起促黏附因子血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和E選擇素(E-selectin)等的表達，抑制單核細胞的黏附，增加內皮細胞藥物代謝酶Ⅰ相或Ⅱ相的表達，抑制TNF-α誘導的內皮核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)炎癥通路等起到內皮保護作用[6]。PXR在內皮細胞中活化通過調控Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)家族維持內皮細胞免疫/炎癥穩態，進而防止動脈粥樣硬化發生。在無ox-LDL或TNF-α等損傷因子刺激時，PXR激動劑或過表達PXR腺病毒刺激人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)可直接轉錄上調TLR2、TLR4、TLR9和核苷酸結合寡聚化結構域受體1(nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1，NOD1)，同時激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族pyrin結構域蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain protein 3，NLRP3)炎癥小體的活化，導致胱天蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease，caspase)-1和白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的剪切成熟，從而增強內皮細胞天然免疫[2]。反之，當有ox-LDL或TNF-α等刺激HUVECs，他汀類藥物或PXR激動劑利福平均可激活PXR抑制NLRP3炎癥小體的活化[39]，說明PXR在血管內皮細胞具有雙刃劍的作用，既可提高天然免疫，又可抑制NLRP3炎癥小體的過度活化。綜上，PXR通過激活下游靶基因和氧化凋亡相關的蛋白抑制內外源異物誘導的內皮損傷，或在血管內皮可通過參與調控血管免疫/炎癥穩態，從而起到血管保護作用。

1.5 PXR抑制血管生成

由于內皮的遷移，動脈粥樣硬化斑塊在形成時會形成微循環，微血管則促進斑塊的生長。微循環的發生進展與促血管生成的重要調控因子血管內皮生長因子、缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2和MMP-9的表達有關。利福昔明是PXR配體，利福昔明在人結直腸上皮可抑制血管內皮生長因子的表達和NO的釋放，顯著抑制蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)和p70核糖體蛋白激酶S6(p70 ribosomal protein kinase S6，p70S6K)等的磷酸化，降低HIF-1α、MMP-2和MMP-9等表達以及NF-κB核轉位，而加入PXR拮抗劑酮康唑可逆轉利福昔明對這些血管生成因子的調控，證明利福昔明的調控作用依賴于PXR。綜上，利福昔明通過激活PXR下調血管生成相關基因，抑制微血管內皮細胞的增殖和遷移[40]。PXR特異性的配體利福平，也可通過下調血管生成相關基因抑制人微血管內皮細胞的增殖和遷移[41]。綜上，PXR活化可能通過抑制促血管生成相關基因介導微血管生成，進而參與粥樣斑塊的進展，但其具體機制還有待探討。

2 基于PXR靶點的中醫藥調控

研究表明，PXR是眾多心血管疾病藥物治療的靶點[7]，尋找PXR激動劑和拮抗劑成為有待解決的問題。中國中醫藥學歷史悠久，中藥資源豐富，中藥具有多效調節等特點。中藥藥理也邁入了新的研究階段，這為PXR靶點藥的研發提供了更多可能。因此，研究中藥有效成分和天然產物有利于中國新藥的研制[42]。紅參和附子是臨床上常用于治療心肌梗死和心力衰竭等心血管疾病的中藥配伍藥對，其中紅參的主要有效成分為人參皂苷。楊亮[43]發現紅參中單體人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg2可調控PXR介導CYPA43酶活性，影響附子中烏頭堿、次烏頭堿等雙酯型生物堿的代謝，并降低附子使用過程中產生的心臟毒性，進而增強治療心力衰竭、心肌梗死的療效。麥冬作為中國傳統大宗中藥，具有養陰生津、潤肺止咳等功效。其皂苷類成分——麥冬皂苷D是臨床上用于治療心臟疾病參麥注射液的有效成分之一，可增強心血管功能并發揮抗炎、抗氧化等作用[44]。王佳[45]的研究表明，麥冬皂苷D可通過誘導PXR核轉位，誘導CYP2J3酶的表達，促進細胞內鈣通道激活受磷蛋白(phospholamban，PLB)的磷酸化，進而調節心肌肌質網鈣離子泵Ca2+-ATP2a酶(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase type 2a，SERCA2a)的活性，促進大鼠心肌細胞內鈣離子循環平衡，進而改善心力衰竭的癥狀。林毅[46]的研究表明，麥冬皂苷D能改善異丙腎上腺素所致心力衰竭大鼠的心臟功能，與上調CYP2J3的表達有關。麥冬皂苷D能逆轉異丙腎上腺素所致的心肌細胞AC16和H9c2中CYP2J3表達降低，這種逆轉由PXR介導。丹參是活血化瘀類的中藥，丹參酮是丹參中提取的脂溶性藥理活性物質，臨床被廣泛用于治療動脈粥樣硬化，具有抗炎、抗氧化、抑制血管生成等作用[47]。研究[48]表明，丹參酮ⅡA可激活PXR抑制H2O2誘導的內皮細胞氧化應激、細胞凋亡等改善血管內皮損傷，丹參酮ⅡA激活PXR上調谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)進而促進氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione，GSSG)生成谷胱甘肽(glutathione，GSH)，發揮抗氧化作用，同時丹參酮ⅡA激活PXR可降低H2O2誘導的內皮細胞凋亡，其機制與降低caspase-3、caspase-7、caspase-9、B細胞淋巴瘤-2相關X蛋白(B cell lymphoma-2-associated X protein，Bax)、細胞色素C(cytochrome C，Cyt C)和升高B細胞淋巴瘤-2蛋白(B cell lymphoma-2，Bcl-2)有關。丹參的脂溶性提取物丹參酮ⅠA、ⅡA和隱丹參酮，都可激活PXR誘導CYP3A4的表達[49]，在冠心病等疾病的發生進展中發揮作用。作為銀杏葉提取物，銀杏內酯類能有效阻止管壁血小板聚集和血栓形成，改善心腦組織的微循環。銀杏內酯B在人臍靜脈血管內皮細胞可激活PXR，并顯著抑制星孢菌素誘導的內皮細胞調亡和TNF-α誘導的VCAM-1和E-selectin的表達，進而抑制內皮細胞與人單核細胞白血病THP-1細胞的黏附作用，發揮血管保護作用[50]。綜上，中藥單體可能通過激活PXR調控藥物代謝酶、炎癥因子、氧化應激和凋亡等基因的表達，起到改善血管功能等作用，用于治療心血管疾病。

3 小結

PXR在多種心血管疾病的發生發展中起重要作用，多種藥物均可作為配體激活PXR調控藥物代謝酶和轉運蛋白[CYP3A1、CYP3A11、CYP7A1、CYP8B1、CYP2J3、CYP3A4、MDR1、P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)]、免疫炎癥相關分子(TLR2、TLR4、TLR9、NLRP3炎癥小體、NOD1、NF-κB、VCAM-1)、糖脂代謝酶(CD36、ApoA-Ⅳ、ApoA-Ⅰ、SREBP2、GCK、GLUT2、CPT1A)和氧化凋亡相關因子(caspase-3/7、caspase-9、Bcl-2、Bax)等，在調節肥胖、胰島素敏感性、糖脂穩態、動脈粥樣硬化和血管功能方面[3，5，51-54]發揮心血管保護作用(圖1)。因此，通過探究PXR參與調控心血管疾病分子機制，為藥物治療心血管疾病提供了新的方向，以及為臨床上解決特異性靶向、縮短治療時長提供治療思路。PXR在治療高血壓等心血管疾病多為動物實驗驗證，在人體治療心血管疾病的機制還有待研究。中藥治療心血管疾病在臨床上已被廣泛認可，但其分子機制尚不明確，已有研究表明中藥及其活性成分可直接靶向PXR發揮療效，因此尋找以PXR為靶點的中藥有望為臨床治療心血管疾病提供思路。

圖1 PXR參與心血管疾病的機制