miRNA在經絡病中的研究進展

劉柏彤 蔡定均

摘要：MicroRNA（miRNA），即非編碼小RNA，是一種已知的調節動物和植物必需的生物過程。經筋病是指由于氣血運行失常而導致經絡循行部位出現的各種病理表現。目前已有大量研究發現，miRNA與經絡病的關系密切，其異常表達可以導致病理現象的發生發展，同時調控miRNA的表達又可以起到延緩疾病發展以及治療作用。根據文獻資料，整理出不同經絡病與miRNA的關系，以期對臨床診斷疾病及治療疾病有所幫助。

關鍵詞：miRNA;經絡病;治療;研究進展

中圖分類號：R2-03? 文獻標志碼：A? 文章編號：1007-2349（2022）06-0082-07

MicroRNA（miRNA）是一種約含 22 個核苷酸非編碼小RNA，主要通過直接與其靶基因mRNA結合，負向調控靶基因的表達，是一種已知的調節動物和植物必需的生物過程。在動物體內，miRNA基因通過一系列酶的作用，經過初級RNA、miRNA前體的過程，最后變成成熟的miRNA[1-2]。miRNAs的生物調控作用有著嚴格的時間和空間控制，它們的失調與許多人類疾病相關，如癌癥、心腦血管疾病、神經退行性病變等[3]。人類首次于2000年在研究中發現miRNA，它們存在于包括疼痛在內的幾乎所有已知的生理病理過程中[4]。

目前已有大量研究發現，miRNA與經絡病的關系密切，其的異常表達可以導致經絡病的發生發展，同時調控miRNA的表達又可以起到延緩疾病發展以及治療作用。筆者根據文獻資料，整理出不同經絡病與miRNA的關系，以期有助于進一步研究經絡病，揭示經絡病的內在分子機制，為臨床治療疾病應用提供參考思路。

1 miRNA與經絡病病理進展相關

《素問·調經論》里面說到：“五臟之道，皆出于經隧，以行血氣，血氣不和，百病乃變化而生，是故守經隧焉。”經絡在人體中縱橫交錯卻又井然有序的分布，是運行氣血的通道，是到溝通內外、協調陰陽、抗御病邪、傳導感應、調整虛實的作用。經絡病的總體病機是氣血運行不暢，其可能的病因為外邪、內傷、七情、飲食、勞倦等因素，經絡循行部位出現感覺異常、肌肉萎縮、運動失常等表現。經絡病包括骨關節、筋脈、肌肉肌腱等疾病，而現代研究發現，miRNA在骨關節、筋脈、肌肉肌腱等疾病的病理進程中起到重要作用。

1.1 骨關節病變 KOA是骨關節病變中的典型代表，其病理改變主要體現在膝關節軟骨的退行性改變，而miRNA發揮了重要作用。有研究發現，有些miRNA在KOA患者軟骨中表達升高[5]，導致關節軟骨產生退變，且存在隨著患者年齡增長而出現表達上調的現象;而有些miRNA則與關節軟骨的退變情況則呈負相關[6]。KOA患者滑膜液中miRNA的表達也會隨著病情進展發生改變[7]，在KOA家兔實驗中也得到了類似的結論[8]。

1.2 脊柱病變 臨床和動物實驗已經發現miRNA與脊柱病中的病理改變具有密切關系，具體表現在脊柱韌帶的骨化、椎間盤細胞的炎性反應、脊柱的生理活動改變以及病理性疼痛的出現和進展。在胸椎管狹窄和脊髓病導致的黃韌帶成骨分化過程中，后縱韌帶骨化癥患者黃韌帶中、血漿和椎間盤組織中及外周血中的miRNA改變可以使黃韌帶增厚，從而導致腰椎管狹窄的發生[9-10]。退行性椎間盤疾病患者血清中、髓核中及軟骨組織中的miRNA[11]可能參與椎間盤細胞炎癥反應的調節。人髓核細胞凋亡率與miRNA關系密切[12]。椎間盤退行性變患者髓核細胞和椎間盤中的miRNA的表達量改變可以降低細胞自噬水平，同時又可以促進退變的椎間盤髓核細胞機制外降解，從而調節細胞外機制代謝，進一步加重病理變化[13]。腰椎間盤突出患者髓核中miRNA的表達與炎癥密切相關，可能參與了椎間盤突出后腰神經根疼痛及運動功能障礙的調節[14-15]。強直性脊柱炎患者T細胞內miRNA表達量與患者腰椎的Bath強直性脊柱炎放射學指數、脊柱彎曲程度、巴氏強直性脊柱炎疾病活動指數關系密切[16]。脊柱結核活動期患者病灶內死骨、椎間盤受累、椎旁腫塊鈣化患者占比高于穩定期患者，血清中miRNA也有明顯差別[17]。

1.3 周圍神經病變 miRNA也參與了周圍神經病變的發生發展過程，如坐骨神經痛等。患者臨床主要表現為感覺功能障礙，如自發性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛等，病理改變主要為局部雪旺細胞的增殖和遷移。miRNA與這一病理改變密切相關。坐骨神經損傷模型大鼠脊髓背角、背根神經節、腦脊液和血漿中的miRNA表達發生改變，導致感覺異常的形成[18]，顯著降低大鼠足底熱痛閾，加重病理性疼痛的發展[19]。經過體外實驗，發現某些miRNA的過表達與損傷誘導的雪旺細胞表型調控相關，可以促進雪旺細胞的增殖和遷移[20]。

1.4 慢性疼痛 以偏頭痛為代表的慢性疼痛的病理進程也與miRNA密不可分。有家族史的偏頭痛患者血清中miR-188-5p表達量明顯下降，發作期的表達也明顯下降[21]。偏頭痛發作期患者血清中let-7a-5p，let-7b-5p和let-7f-5p、miR-155、miR126和let-7g以及miR-34a-5p和miR-382-5p的表達明顯升高，而且在偏頭痛患者中，miR-155和miR-126的水平與過去一年的暈厥頻率相關[22-24]。無先兆偏頭痛患者血小板中miR -155 -5p，Let -7g和miR-27b的表達與健康受試者相比明顯上調，miR-22-3p和miR-181a、let-7b的表達明顯下調，循環血液單核細胞中MiR-22和let-7b也被證實下調[25-26]。與發作性偏頭痛患者相比，慢性偏頭痛患者的miR-382-5p和miR-34a-5p水平顯著升高，且血漿中降鈣素基因相關肽水平與miR-382-5p和miR-34a-5p顯著正相關[27]。在使用化學物質刺激大鼠硬腦膜方法復制偏頭痛模型大鼠的研究中發現，miR-760-3p和miR-130a-3p的表達下降，可能調節IL-1β的表達，從而引起偏頭痛的產生[28]。

1.5 肌肉疾病 有研究表明，有185種miRNA參與到杜氏肌營養不良癥（DMD、貝格爾肌營養不良癥、皮肌炎等10種人類肌肉疾病中，其中有5種miRNA的調控情況一致，可能參與了某種共同的機制[29-30]。臨床上老年男性和青年男性骨骼肌中miRNA表達進行比較，發現老年人中miR-1-1、miR-1-2、miR-133a-1和miR-133a-2和Let-7家族的表達升高[31-32]。多發性肌炎/皮肌炎患者的外周單個核細胞中miR-34a-5p的表達量明顯高于健康受試者，并且與肺間質病變相關，可能參與到發性肌炎/皮肌炎合并肺間質病變的發病機制中[33]。活動性多發性肌炎/皮肌炎患者血漿 miR-4442 含量顯著超過了患有類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病者以及健康受試者，表明miR-4442可以成為多發性肌炎/皮肌炎的早期診斷標志物[34]。

研究發現，與幼齡小鼠相比，老年小鼠肌肉中miR - 29的表達量明顯增多。當上調幼齡小鼠肌肉內miR - 29時，發現可以抑制肌肉的增殖，誘導肌肉衰老的表現[35]。而在誘導肌肉萎縮模型和老年小鼠的肌肉中均發現，miR-434-3p的表達明顯降低[36]。

2 miRNA 成為經絡病治療的新靶點

目前對于miRNA的認識越來越廣泛，已經有大量文獻揭示了其在經絡病病理中的作用以及發揮的治療作用，提示我們miRNA可以作為靶點，大大提升經絡病的治療效果。

2.1 骨關節病變 注射miRNA激動劑或抑制劑可以有效改善膝關節軟骨的炎性改變和病情進展。Wenqi Gu等[37]發現膝關節注射miRNA-199-3p激動劑可降低大鼠KOA軟骨細胞凋亡并促進增殖，從而改善炎癥反應、和軟骨病理改變，而miR-199-3p抑制劑可以通過DNMT3A 的逆轉作用對軟骨細胞起到同樣的改善作用。在膝關節腔內注射miR-181a-5p激動劑，可以發現軟骨破壞減少，體外實驗也證實了miR-181a-5p對于軟骨有保護作用[38]。尾靜脈注射miR-27a過表達試劑的表達可以抑制PLK2的表達，從而起到抑制KOA大鼠滑膜血管生成和軟骨細胞凋亡的作用[39]。膝關節注射miR-140-5p激動劑可能通過TLR4/Myd88/NF-κB信號通路失活，從而抑制滑膜細胞的炎癥反應和凋亡來保護滑膜損傷[40]。

而臨床上常用的一些方法也可以通過改變miRNA的表達以起到對KOA的治療作用。轉化生長因子b1（TGF-b1）可以顯著上調滑膜細胞中miR-455和miR210的表達，防止軟骨退化[7]。接受塞來昔布治療6周的膝骨關節炎患者與治療前相比，miR-126-5p和miR-320a水平升高，而miR-155-5p和miR-146a-5p水平降低;與健康受試者相比，miRNA-320a水平上升，miRNA-146a-5p水平降低[41]。針刺干預可以下調KOA患者血清外泌體miR-199b-5p、miR-1228-5p、miR-1296-5p、miR-3168的表達量[42-43]。微創針刀鏡療法可以顯著提高血漿 miR-140水平，降低miR-365水平，提高治療效果[44]。黃芩素可以上調 miR-29a-3p的表達，提高軟骨細胞活性，抑制細胞凋亡從而改善 OA 引起的軟骨細胞退化[45]。獨活寄生湯可能通過上調miR-21的表達，延緩軟骨細胞外基質降解，起到治療 KOA 的作用[46]。KOA大鼠服用活血化瘀的中藥煎劑配合通絡止痛凝膠制劑外擦，可以明顯提升滑膜組織的miR-502-5p的表達，從而減輕 KOA 滑膜的增生及炎癥反應[47]。

2.2 脊柱病變 miRNA可以作為有效治療脊柱疾病的靶點。尾部靜脈注射miR-146a可以通過抑制大鼠IRAK1和TRAF6的表達來抑制脊髓中的促炎細胞因子的分泌[48];同時人髓核細胞株過表達miR-146a可以減輕椎間盤細胞炎癥反應，可以作為治療椎間盤病變的靶點[49]。通過細胞轉染，提高人腰椎關節突關節軟骨組織miR-365a-3p表達水平可以減輕關節軟骨細胞外基質破壞，增強軟骨細胞的增殖修復[50];提高小鼠軟骨終板細胞中miRNA-142-3p表達水平，可以提高細胞的增殖、遷移及侵襲能力，調節自噬水平[51]。對縱韌帶細胞進行miR-181a-5p過表達修飾，可以加速形成鈣結節、其堿性磷酸酶活性增加，成骨相關基因的表達量也明顯升高，抑制 miR-181a-5p 表達的后縱韌帶細胞成骨能力下降[52]。在腰椎關節腔內注射miR-181a-5p激動劑，發現軟骨的退行性病變標志物表達降低，體外實驗也證實了miR-181a-5p對于軟骨有保護作用[38]。敲除人髓核細胞內源性miR-494可以抑制細胞凋亡，從而減緩椎間盤退行性病變[12]。

手術和藥物治療對脊柱疾病的療效確切，可能是改變miRNA表達的途徑。對接受了將對側健康的第七頸脊髓神經根轉移到受傷側的受體神經手術的臂叢神經根性撕脫傷模型大鼠進行為期6個月后的研究發現，大腦初級運動皮層中miR-132、miR-134表達升高，而miR-485的表達降低，這幾種miRNA均出現了動態變化[53]。脊柱結核患者手術前后對比發現，術后1年的表達水平miR-30c-5p、miR-432-5p、miR-192-5p、miR-532-5p的表達量明顯高于術前，miR-210-3p 的表達量明顯低于術前[17]。二十二碳六烯酸顯著上調皮質脊髓神經元的miR-21并下調磷酸酶和張力蛋白同源物，通過增強神經可塑性治療脊髓損傷[54]。

2.3 周圍神經病變 鞘內注射miRNA是治療坐骨神經痛的重要方式。采用鞘內注射miR-138的方法發現可以明顯緩解坐骨神經結扎模型大鼠的疼痛癥狀、降低炎性因子的表達[55]。鞘內注射miR-96可以抑制Nav1.3的表達，從而減輕神經病理疼痛[56]。鞘內注射LV-miR-206-3p可以顯著提高CCI大鼠機械痛閾及熱痛閾[57]。采用神經干細胞治療可以顯著降低坐骨神經損傷小鼠神經干細胞中MiR-7的表達，明顯促進坐骨神經損傷小鼠的神經修復[58]。將miR-30c-5p抑制劑注入腦大池可延緩神經病理性疼痛的發展，可以顯著減輕自發性疼痛、冷性痛覺超敏和熱痛覺過敏癥狀[59]。

運用體外實驗的方法也可以對局部神經再生起到促進作用。將含有miR-34a的慢病毒載體轉染入脂肪干細胞中，可以促進神經再生，恢復神經連續性和功能恢復，明顯增強坐骨神經損傷大鼠的恢復[60]。將miR-221/222轉染到大鼠雪旺細胞中促進了神經生長因子和髓鞘堿性蛋白的表達，促進坐骨神經受擠壓后大鼠的神經再生[61]。上調雪旺細胞中miR-146b可以顯著降低雪旺細胞的增殖和遷移，而沉默miR-146b則導致增殖和遷移增加[62]。

使用烏司他丁可以顯著降低坐骨神經損傷后let-7 miRNA的表達，抑制雪旺細胞的增殖和遷移[63]。電針治療可下調CCI模型大鼠局部損傷神經中miR-1b的表達，抑制了大鼠雪旺細胞系中腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，進一步抑制了雪旺細胞的增殖、遷移和凋亡以及坐骨神經功能恢復[64]。在坐骨神經分支選擇性損傷小鼠背根神經節細胞中注射miR-449a，能夠改善小鼠的疼痛水平[65]。蒙藥那如-3味丸可以下調慢性壓迫損傷的坐骨神經痛模型大鼠坐骨神經組織中的miR-125a表達，可以明確起到止痛、抗炎的藥物[66]。

使用miR-155抑制劑可促進糖尿病周圍神經病變模型大鼠雪旺細胞增殖，抑制細胞凋亡，減輕炎癥反應[67]。在糖尿病神經性疼痛模型大鼠坐骨神經中注射miR-133a-3p抑制劑，可以減輕疼痛癥狀[68]。電針可降低多發性骨髓瘤患者血清 miRNA-21的表達水平，可能是改善周圍神經病變的機制[69]。體外實驗發現，向軟骨細胞內轉染miR-100-5p，發現對于IL-1β誘導的顳下頜關節骨關節的炎癥反應具有抑制作用[70]。脊髓神經結扎Tlr8-/-小鼠出現異常瘙癢，在背根神經節中注射miR-21可減輕神經病理性疼痛和瘙癢[71]。對熱痛覺減退和機械痛覺超敏的帶狀皰疹后遺神經痛小鼠進行足底注射miR-16-5p 激動劑，可明顯降低足底熱痛閾值，增加機械痛閾值[72]。

2.4 肌肉疾病 miRNA可以作為治療靶點，以達到骨骼肌增殖和修復的目的[73-74]。使用中藥湯劑發現可以降低頸后肌組織中miR-155的表達，升高miR-146a的表達，從而達到治療頸型頸椎病兔頸肌炎癥的效果[75]。使用強的松龍治療多發性肌炎/皮肌炎，可以顯著降低血漿內miR-4442和血清內miR-1的水平，可以作為治療靶點[76]。

3 小結

隨著高通量等技術的迅速發展，miRNA作為一種新的生物標志物，在疾病的診斷和治療中的作用越來越受到關注，促進了對經絡認識的提升。目前已有大量臨床和動物實驗證明生理狀態下和經絡疾病病理狀態下的機體在miRNA的表達有明顯差異，而體外實驗和動物實驗證明了使用miRNA激動劑或者抑制劑調節局部或者體內miRNA的表達可以有效延緩經絡疾病的發展，起到治療作用。然而目前對于miRNA作為治療靶點也存在一定的問題，如何實現特異性治療，采用miRNA分子療法有沒有應用局限，以及對于傳統療法會產生什么樣的影響，這些都需要進一步的思考。

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（收稿日期：2021-12-15）