急性腎損傷早期診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王杰，林思浩,丁杰,朱英堅(jiān),虞永江

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 泌尿外科，上海 200092； 2.上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院/上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院 泌尿外科，上海 201812)

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是可由多種因素引起的具有多相病程的急性病理生理過(guò)程，可見(jiàn)于多種疾病，如感染性休克、造影劑腎病等；臨床上以腎小球?yàn)V過(guò)率下降、代謝廢物無(wú)法排泄，繼而引起心腦等重要臟器功能衰竭為主要表現(xiàn)[1]。隨著AKI的發(fā)生發(fā)展，患者死亡率也隨之上升。48 h內(nèi)對(duì)AKI及時(shí)干預(yù)可快速恢復(fù)患者腎功能[2]。因此，須加強(qiáng)對(duì)高危AKI患者的認(rèn)識(shí)，并改進(jìn)AKI預(yù)防和早期診斷。

1 現(xiàn)行AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前臨床使用的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)是由全球腎臟疾病改善工作組在2012年制定的，其將48 h內(nèi)血清肌酐水平上升至少0.3 mg·dl-1，或上升至基線的1.5倍以上(已知或推測(cè)發(fā)生在前7 d內(nèi))，或尿量下降至0.5 ml·(kg·h)-1以下6 h定義為AKI[3]。

2 臨床AKI診斷標(biāo)志物

AKI研究領(lǐng)域一直致力于尋找腎臟特異性診斷標(biāo)志物，理想的早期診斷標(biāo)志物會(huì)在腎損傷后立即上升，便于臨床獲取，并能幫助醫(yī)護(hù)人員找到引起AKI的病因。近來(lái)，一些新的臨床檢測(cè)項(xiàng)目得到了相當(dāng)范圍的推廣，這些檢測(cè)標(biāo)志物臨床變化可先于現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)腎損傷的發(fā)生，但在應(yīng)用人群和模糊的臨床界值上存在局限性。

2.1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinas associated lipocalin，NGAL)

NGAL是一種運(yùn)載蛋白，最早在中性粒細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。Paragas等[4]的研究表明，NGAL主要產(chǎn)生于腎小管的升支粗段和集合管。NGAL可通過(guò)影響細(xì)菌的鐵代謝發(fā)揮抑菌作用[5]。此外，NGAL還有抗凋亡并增強(qiáng)腎小管細(xì)胞增殖的作用[6]。AKI過(guò)程中，由于腎小管重吸收的比例下降，尿中NGAL水平會(huì)有所升高[6]。在時(shí)間窗上，在AKI發(fā)生后3 h內(nèi)可檢測(cè)到尿NGAL水平升高，6～12 h達(dá)到峰值，上升程度具體取決于損傷的嚴(yán)重程度[7]。當(dāng)遭遇嚴(yán)重的腎損傷時(shí)，NGAL水平可持續(xù)5 d處于升高狀態(tài)[8]。同時(shí)，AKI發(fā)生后患者腎損傷嚴(yán)重程度與尿液測(cè)得的NGAL水平以及升高持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。此外，尿NGAL水平的升高還可有助于區(qū)別AKI的病因是屬于腎源性還是腎前性[9]。

2.2 腎損傷分 1(kidney injury molecul 1，Ki 1)

2.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insuli like growth facto binding protein 7,IGFBP7)聯(lián)合金屬蛋白酶組織抑制劑2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIM 2)

3 實(shí)驗(yàn)室階段的AKI標(biāo)志物

除了以上提及的AKI標(biāo)志物外，還有一部分處于實(shí)驗(yàn)室階段的標(biāo)志物等有待進(jìn)一步的驗(yàn)證，雖然有的從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上得到了良好的數(shù)據(jù)，但尚沒(méi)有成熟的試劑盒提供臨床使用或者沒(méi)有清晰的臨床界值。

3.1 分泌性白細(xì)胞肽酶抑制劑(secretory leucocyte peptidase inhibitor，SLPI)

3.2 血清反應(yīng)因子(serum response factor,SRF)

在絕大多數(shù)物種的大多數(shù)細(xì)胞中，SRF在細(xì)胞骨架和收縮基因轉(zhuǎn)錄中起重要作用[25]。通過(guò)與輔助因子的協(xié)同作用，SRF可激活下游基因，如C- fos和Cyr61，對(duì)特定刺激做出反應(yīng)[26]。值得注意的是，C- fos和Cyr61在AKI早期均有高表達(dá)[27]。SRF通過(guò)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架維持腎臟腎小管上皮細(xì)胞形態(tài)；此外，小鼠足細(xì)胞中SRF基因敲除導(dǎo)致足突消失和腎功能衰竭，提示SRF對(duì)腎功能至關(guān)重要，并可能在AKI中發(fā)揮作用[28]。最近的研究[26]表明，缺血再灌注模型大鼠腎臟中SRF的mRNA和蛋白水平在6～9 h達(dá)到高峰，在12～24 h略有下降，提示SRF可能可作為AKI的一個(gè)生物標(biāo)志物。

3.3 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase plasminogen activator receptor，SuPAR)

目前已知，尿激酶受體家族是機(jī)體調(diào)節(jié)炎癥、免疫和凝血的交匯點(diǎn)，SuPAR 是膜結(jié)合的尿激酶裂解的產(chǎn)物[29]。最近的一項(xiàng)研究顯示，在冠狀動(dòng)脈造影的患者、接受心臟手術(shù)的患者以及危重病患者等3個(gè)不同的患者隊(duì)列中，SuPAR水平升高與AKI的發(fā)生有關(guān)。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[30]表明，SuPAR可能使腎臟對(duì)腎毒性物質(zhì)所致的AKI更具有敏感性；研究[31]提示，高水平的SuPAR可能通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體呼吸和誘導(dǎo)近端腎小管細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，使患者腎組織更易受損。值得注意的是，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚32]發(fā)現(xiàn)使用抗SuPAR單抗可以消除SuPAR對(duì)腎臟的損傷作用，提示SuPAR有望成為減輕腎損傷的治療靶點(diǎn)。此外，新冠肺炎患者血液中SuPAR水平顯著升高可預(yù)測(cè)相關(guān)AKI的發(fā)生以及有助于判斷行透析的必要性，SuPAR可能參與新冠肺炎相關(guān)AKI病理生理過(guò)程[33]。與其他實(shí)驗(yàn)室階段標(biāo)志物一樣，臨床仍需要進(jìn)一步明確其界值，以便臨床進(jìn)行相關(guān)判斷。

4 結(jié) 語(yǔ)

AKI在臨床中常見(jiàn)而且多發(fā),極大地影響患者預(yù)后。早期發(fā)現(xiàn)AKI將有助于提高患者的預(yù)后。相對(duì)于肌酐、尿量，AKI相關(guān)生物標(biāo)志物可以更早地反映腎損傷變化，但是仍需要更為廣泛和持久的觀察，以充分了解這些物質(zhì)檢測(cè)時(shí)間窗口以及如何受不同患者自身因素的影響，以期更好地服務(wù)臨床工作。