粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19基因多態(tài)性分析

鄧波，張燕鋒，邱振華，蒙國煌，陳玉禮，李芳飛

1.高州市人民醫(yī)院檢驗科，廣東高州 525200；2.高州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)三科，廣東高州 525200

CYP2C19 酶屬于細胞色素P450 家族，參與普萘洛爾、奧美拉唑、氯吡格雷等藥物的生物轉(zhuǎn)化，由位于10 號染色體的10q24.1-10q24.3 位點的CYP2C19基因編碼，在外顯子區(qū)域存在多種遺傳變異[1]。研究顯示CYP2C19 基因多態(tài)性在冠心病和缺血性腦卒中患者臨床治療和預后過程中有較強相關性，服用氯毗格雷的慢代謝型冠心病患者進行支架置入術后，隨訪1年期間聯(lián)合心臟事件的發(fā)生率高于中間代謝型和快代謝型患者[2-3]。該研究選取2020年9月—2021年8月該院收治的790例患者為研究對象，對粵西地區(qū)心血管疾病患者的CYP2C19 的基因多態(tài)性分布情況進行分析，以期指導患者的臨床個體化治療。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的790例心腦血管疾病患者為研究對象，其中男558例，女232例；年齡45～76歲，平均（60.33±14.72）歲。該研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：①為粵西地區(qū)常住居民，且患者間無血緣關系；②經(jīng)臨床確診為冠心病、急性心肌梗死、腦血管病變等心腦血管疾病患者；③患者及家屬均知情同意。排除標準：①有家族遺傳病史患者；②嚴重心功能不全患者；③惡性腫瘤患者；④急慢性肝腎功能不全患者。

1.2 方法

收集所有患者的年齡、性別、基礎疾病、肝腎功能、家族遺傳病史等一般臨床資料，抽取EDTA 抗凝空腹靜脈血2 mL，采用相配套試劑盒（蘇州曠遠生物分子技術有限公司）對血液中的DNA 進行提取純化，操作嚴格按照說明書步驟進行，提取出的DNA保存于-20℃設備中。使用CYP2C19 基因分型檢測試劑盒（蘇州曠遠生物分子技術有限公司）和SLAN96P 擴增儀（上海宏石醫(yī)療科技有限公司），通過熒光PCR 法，經(jīng)PCR 擴增、熒光探針雜交檢測得出基因多態(tài)性結(jié)果，代謝表型根據(jù)說明書來判斷，即快代謝型為CYP2C19*1/*1，中間代謝型為CYP2C19*1/*2和*1/*3，慢代謝型為CYP2C19*2/*2、*2/*3和*3/*3。

1.3 觀察指標

觀察患者中CYP2C19 不同表型的分布情況，對CYP2C19等位基因頻率分布和代謝類型分布情況進行記錄和分析。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19等位基因頻率分布

790例粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19*1、*2 和*3 的等位基因頻率分別為63.04%、31.65%和5.32%；不同性別心腦血管疾病患者的CYP2C19 等位基因分布頻率間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 不同性別粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19基因型頻率分布

790例患者中CYP2C19*1/*1、*1/*2、*2/*2、*2/*3、*3/*3 和*1/*3 基因型的分布頻率分別為38.86%、40.25%、10.00%、2.41%、0.38%和8.10%；不同性別心腦血管疾病患者的基因型分布間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 不同性別粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19基因型頻率分布

2.3 不同性別粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19基因代謝型結(jié)果

790例患者中快代謝型、中間代謝型和慢代謝型分別占比38.86%、48.35%和12.78%；不同性別心腦血管疾病患者中代謝類型的分布間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 不同性別粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19基因代謝型結(jié)果

3 討論

氯毗格雷為噻吩并吡啶類化合物，是臨床常用于預防心腦血管疾病的抗血小板藥物，該藥物需經(jīng)過CYP2C19 酶生物轉(zhuǎn)化后方可成為發(fā)揮抗血小板作用的活性形式，部分患者在應用常規(guī)治療劑量后可能出現(xiàn)心肌缺血等不良事件[4-5]。研究顯示人體CYP2C19 基因存在多種突變類型，外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)的變異體超過25種，不同CYP2C19基因編碼產(chǎn)生的代謝酶活性存在顯著差異，從而影響患者的臨床用藥和預后[6]。

CYP2C19 的野生等位基因為CYP2C19*1，編碼具有正常生物活性的CYP2C19 酶，CYP2C19*2 和CYP2C19*3 是最常見的等位基因，均為LOF 等位基因，編碼的CYP2C19 酶活性減弱，對氯毗格雷代謝能力降低，增加主要心血管事件發(fā)生的可能性，而CYP2C19*1/*1 基因型的患者即為快代謝型，CYP2C19*1/*2 和*1/*3 基因型則為中間代謝型患者，CYP2C19*2/*2、*2/*3和*3/*3基因型則為慢代謝型患者[7-9]。研究顯示CYP2C19 基因多態(tài)性在不同地域和民族的分布有著明顯差異，等位基因CYP2C19*2 在亞洲人種的發(fā)生頻率為29%～35%，在非洲人和白種人中僅為15%，亞洲人群中等位基因CYP2C19*3的發(fā)生頻率為2%～9%，在其他種族中則更低[10-11]。

該研究中，粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C1 9*1、*2和*3的等位基因頻率分別為63.04%、31.65%和5.32%，CYP2C19*1/*1、*1/*2、*2/*2、*2/*3、*3/*3和*1/*3 基因型的分布頻率分別為38.86%、40.25%、10.00%、2.41%、0.38%和8.10%，中快代謝型、中間代謝型和慢代謝型分別占比38.86%、48.35% 和12.78%，不同性別心腦血管疾病患者中等位基因、基因型和代謝類型的分布間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，與阮富旺等[12]的相關結(jié)論基本一致，在其研究中，CYP2C19 基因型中*1/*1 出現(xiàn)的頻率為38.50%，*1/*2 的頻率為40.00%，*1/*3 的頻率為6.38%，*2/*2 的 頻 率 為11.75%，*2/*3 的 頻 率 為3.00%，*3/*3 的頻率為0.37%；其中快代謝型為38.50%，中代謝型為46.38%，慢代謝型為15.12%，進一步說明CYP2C19 慢代謝型患者其體內(nèi)產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物減少，對血小板抑制作用降低，血栓風險更高，《基因多態(tài)性與抗栓藥物臨床應用專家建議》中指出CYP2C19 基因型檢測對缺血高風險和出血高風險患者選用P2Y12抑制劑類抗血小板藥物有重要參考價值，對慢代謝型患者應減少氯毗格雷的使用劑量，防止不良反應的發(fā)生[13-15]。

綜上所述，粵西地區(qū)心腦血管疾病患者CYP2C19 的等位基因頻率分布以CYP2C19*1 為主，基因型分布以CYP2C19*1/*1 和CYP2C19*1/*2 為主，代謝型則以快代謝型和中間代謝型為主，不同性別心腦血管疾病患者中CYP2C19 的等位基因頻率分布和代謝型分布類似，臨床應根據(jù)本地區(qū)心腦血管疾病患者的CYP2C19 基因多態(tài)性分布情況進行個體化用藥。