孤獨癥譜系障礙兒童共患焦慮機制研究進展

李燕燕，董獻文，李恩耀，關麗君

1.遼寧中醫藥大學，遼寧沈陽 110000；2.沈陽市兒童醫院康復醫學科二病房，遼寧沈陽 110000

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）簡稱自閉癥，與孤獨癥同義，是一種起病于兒童早期的神經發育障礙性疾病，其特征是社交互動障礙、重復刻板行為及興趣受限。中國最新研究表明ASD 患病率可能為0.70%[1]，由于特異性臨床療法的缺乏、較高的終生致殘率、發病率的快速增長及巨大經濟負擔，使ASD 成為一個日益矚目的公共衛生問題。越來越多研究表明，早篩查、早診斷、早干預可顯著改善ASD患兒的不良預后[2]。

焦慮障礙是以焦慮情緒體驗為主要特征，由于所處環境不適而產生的陣發性或持續性的過度緊張、擔憂、害怕等情緒，同時伴有自主神經功能紊亂、運動性不安、認知及行為障礙等癥狀。焦慮障礙表現為精神癥狀和軀體癥狀，精神癥狀是指提心吊膽、煩躁、恐懼、絕望、痛苦和憂慮的內心體驗，伴有緊張不安；軀體癥狀則是一系列如心悸、氣短、胸悶、口干、出汗、惡心、食欲不振、窒息感、無法深度睡眠、肌緊張性震顫、顫抖或顏面潮紅、蒼白等的自主神經系統功能亢進癥狀[3]。

1 自閉癥和焦慮之間的關系

由美國精神病學會制定的《精神疾病診斷與統計手冊第五版》(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-V)將焦慮癥分為以下幾類[4]：社交焦慮、廣泛性恐懼癥、廣泛性焦慮癥、分離焦慮癥、選擇性緘默癥、特定恐懼癥、恐慌癥、物質/藥物引起的焦慮癥。自閉癥患者常見的焦慮障礙類型包括廣泛性焦慮癥、分離焦慮癥、社交恐懼癥和特定恐懼癥[5]。自閉癥與焦慮癥都是比較復雜的神經綜合征，對于兩者的發病機制都不十分明確，因此無法區分二者究竟是獨立存在還是其他關系。有研究提出：①焦慮癥可能是孤獨癥在一系列相關應激源刺激下產生的結果；②焦慮和孤獨癥之間相互影響，即孤獨癥相關的應激源導致焦慮，焦慮又使孤獨癥癥狀加重；③焦慮可能是孤獨癥的特征癥狀之一。有研究支持以上說法，孤獨癥與焦慮之間可能存在雙向關系，也就是說孤獨癥有可能引起焦慮，焦慮也有可能引起孤獨癥癥狀的加重[6-8]。有學者將焦慮癥與孤獨癥的關系進行典型與非典型的區分，典型焦慮癥與孤獨癥沒有顯著相關性，非典型焦慮與孤獨癥之間存在中等相關性，因此得出結論：非典型焦慮可能是孤獨癥的特征表現之一，并且孤獨癥的焦慮癥狀可能與非孤獨癥的焦慮癥狀不同。有研究表明孤獨癥的非典型焦慮更傾向于是由核心特征導致，這些復雜的因素意味著需要對自閉癥焦慮的潛在機制和現象學的準確理解，以便更好地診斷和治療。

自閉癥兒童青少年共患焦慮率為1.6%～84.0%，而正常兒童為3.0%～28.8%。臨床常用的診斷標準為《國際疾病分類（第11版）》（international classification of diseases，eleventh edition，ICD-11）和DSM-5中焦慮障礙的診斷標準[7]，篩查量表：兒童焦慮性情緒障礙篩査表（SCARED）、Spence 兒童焦慮量表（SCAS）、狀態特質焦慮問卷、自閉癥兒童焦慮量表（父母和兒童版）（anxiety scale for children-ASD，parent and child versions，ASC-ASD），焦慮障礙訪談表-自閉癥附錄（父母版）（anxiety disorders interview schedule-autism）等。越來越多的證據表明，一些最常用的焦慮問卷測量方法，在典型發育中的兒童身上可靠，在孤獨癥兒童身上使用時敏感性和特異性有限。由于認知和語言障礙、情緒情感障礙、焦慮和自閉癥癥狀重疊以及自閉癥人群中焦慮的特有行為表現，診斷自閉癥患兒的焦慮比正常群體更具挑戰性。

2 自閉癥兒童焦慮影響因素

自閉癥患者認知缺陷引起的社交能力的缺乏，增加自閉癥兒童在處理社交關系時的焦慮，出現對特定刺激或情境的回避、身體僵直，過度依賴帶養者、重復行為或重復發聲、情緒爆發、破壞性行為，攻擊行為，自傷行為、睡眠問題加劇[8]。ASD 癥狀嚴重程度也是重要的影響因素，研究表明近一半的焦慮是自閉癥核心癥狀導致的（感覺超敏、特殊的恐懼癥以及對變化和不可預測性事物的擔憂）、焦慮引發兒童自閉癥強烈的內部緊張感，例如心跳加速、肌肉緊張和胃腸道問題等，會導致自我刺激、重復（如拍打、搖擺、旋轉等）和破壞性行為（如撕碎衣物、敲打頭部等）的增加，又反過來導致了自閉癥癥狀的加重。其他共病（如注意缺陷多動障礙）、身體不適（睡眠不佳、喂養障礙、胃腸道問題、濕疹、軀體癥狀）、心理問題（攻擊/違抗、情感問題、強迫癥狀、精神病癥狀）、認知能力（社會功能、語言水平和年齡、適應行為、視覺搜索能力）、家庭原因（家庭收入、母親教育水平、母親焦慮抑郁）、自身原因（種族/民族、兒童性別、ASD 診斷年齡）也是自閉癥兒童焦慮障礙發生增加的重要影響因素。

3 自閉癥與焦慮的腦功能

3.1 自閉癥焦慮神經生物學機制

杏仁核（amygdala，AMY）又稱杏仁體，位于大腦前顳葉背內側部，海馬旁回溝深部，側腦室下角尖部。杏仁核是腦內多種相互連接的核組成的腦組織，與海馬、皮層、下丘腦等有廣泛的聯系，有對情感信息感知、編碼和提取的作用，是調節情緒、動機、學習、記憶和社會行為等活動的關鍵情感處理腦區[9]。該區域位于哺乳動物大腦半球顳極附近，根據神經解剖學和細胞結構特征，杏仁核由20 多個不同的亞核組成，亞核通常分為3 組：基底外側復合體（basolateral amygdala，BLA），包括外側核、基底核和輔助基底核；外周區，包括皮質核和側嗅束核；由內側（medial amygdaioid nucleus，MeA）和中 央（central amygdala，CeA）核組成的中央內側區。基底外側杏仁核復合體（BLA）和內側前額葉皮質（mPFC）是調節焦慮、情緒行為及社交行為的重要神經中樞[12]。自閉癥焦慮患者杏仁核腦區的過度活躍，杏仁核體積減小，并向外側延伸至基地外側核和中央核。BLA與影響認知、動機和應激反應的腦區（包括前額葉皮質、海馬、伏隔核和引發去甲腎上腺素介導的應激反應的后腦區）雙向溝通。杏仁核與內側前額葉皮質可能是通過協同其他邊緣結構調節焦慮。自閉癥患者和焦慮癥患者的共同病因可能為杏仁核、海馬、前額葉腹內側皮質和腦島等大腦結構存在結構和功能異常。

3.2 自閉癥焦慮腦神經生理機制

3.2.1 神經電生理研究兩個已確定的腦電圖（electroencephalography，EEG）指標與自閉癥焦慮癥狀有關：①錯誤相關負電位（the error-related negativity ERN），反映內源性威脅敏感性；②靜息狀態腦電圖相對右額葉活動（resting-state EEG relative right frontal activity rRFA），與接近/逃避動機有關[13]。研究發現，在自閉癥青少年中，錯誤相關負電位ERN與社交恐懼有關。ERN檢查更加客觀地反映患者所經歷的內源威脅信息。

3.2.2 近紅外光譜的神經反饋機制功能近紅外光譜的神經反饋（functional near-infrared spectroscopybased，fNIRS）一種基于腦血流動力學的功能性神經成像技術，具有使用方便、攜帶方便、價格低廉、對運動偽影敏感性低等優點[14]。焦慮和焦慮障礙之間不同皮質區域內部和之間的共同連接模式，包括額頂控制網絡（FPN）、默認模式網絡（DMN）、背側注意網絡（DAN）、腹側注意網絡，顯著網絡（SN）和感覺運動網絡。提示內在皮層組織在焦慮評估中的預測作用。

4 自閉癥焦慮的干預

4.1 認知行為療法

認知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)是治療自閉癥兒童焦慮癥的主要手段，CBT 更適合于高功能自閉癥兒童和青少年[15]。因為CBT 治療需要一定的語言技能。智力功能、語言技能中等到較低的青年以及有攻擊性和/或自殘行為的青年，需要更多的父母管理策略，以家庭為中心的改良版認知行為療法在這些人群中使用較廣。

4.2 西醫藥物治療

在對自閉癥/焦慮癥兒童和青少年治療方法的研究中，藥物干預措施尚未得到很好的使用。雖然選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs)血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑焦慮的常用藥物，但ASD 焦慮共病會導致復雜性增加。使得藥物治療方面的文獻缺乏這方面的研究，目前沒有FDA 批準的治療自閉癥焦慮藥物。

4.3 中醫治療

中醫雖無自閉癥的說法，但與之癥狀相似的有“童昏”“無慧”“胎弱”等，是由于先天稟賦不足和肝腎虧損導致患兒出現竅閉神匿、無法主宰精神思想和語言行為等。焦慮癥根據其臨床表現與百合病、郁證、臟躁和不寐等相關，應歸屬于中醫情志病范疇[16]。該病病因多為臟腑虛弱，加之情志不舒、氣機郁滯，責之心、肝二臟，涉及脾、胃、膽、腎等臟腑，臨床多見氣郁、痰熱、肝失疏泄以及陰血虧虛等證等，辨證使用柴胡加龍骨牡蠣湯、《傷寒論》半夏瀉心湯、柴胡疏肝散加減等方治療[17]。針刺和推拿同樣是治療焦慮癥的有效方法，且無明顯不良反應。百會、神庭、神門、內關等督脈和腦部穴位是最為常見的重要穴位，在治療焦慮癥的過程中需從穴位的特殊作用、從腦論治、從心論治的特點出發，合理應用針灸治療法進行辯證論治，有益于為臨床治療焦慮癥提供重要依據。

5 總結

ASD 是一個癥狀學疾患，臨床上主要依賴醫師對患兒ASD 特征行為觀察和家長對行為的描述進行診斷，這使診斷存在一定的主觀性和困難。ASD與焦慮的重疊癥狀和焦慮的典型表現不一致可能影響了流行率估計，特別是可能大多數研究所用的并非是針對自閉癥設計的焦慮測試方法。未來的患病率研究應使用明確定義和有效的診斷評估，可提高患病確診率及有效干預。