健康宿主肺皮疽諾卡菌感染1例

陳焱 梁宇峰 張九進

諾卡菌屬于需氧放線菌屬，革蘭氏陽性細分枝絲狀生物，菌絲分支角為90°，改良抗酸染色陽性。廣泛存在于泥土、水、空氣、粉塵、腐敗植物和動物的糞便中[1]。人類感染諾卡菌常見包括星型諾卡菌、巴西諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、皮疽諾卡菌和豚鼠諾卡菌[2]。諾卡菌病主要發生在免疫功能低下的患者，但仍偶有發現正常免疫能力宿主罹患諾卡菌病。

病例資料

患者，男，68歲，農民，因“反復發熱10余天”于2019年10月3日入院。入院前當地縣醫院行肺部CT檢查提示：左肺下葉見斑片狀實變，局部胸膜稍增厚。使用“哌拉西林鈉他唑巴坦、莫西沙星”抗感染治療1周，效果不佳。入院后有反復高熱，熱型無規律，伴咳嗽、咳痰，痰黃粘，量少，間偶有血絲痰，伴有左側胸痛，無呼吸困難，無頭暈、頭痛，無心悸、盜汗等。既往體健，無慢性呼吸道疾病、糖尿病、冠心病、高血壓病等病史。否認吸煙、嗜酒。入院時查體：體溫36.5℃，脈搏82次/分，呼吸20次/分，血壓145/82mmHg。神志清楚，雙肺可聞及中等量濕啰音。心腹查體無異常。相關輔查：血常規：白細胞 9.57×109/L；中性粒細胞百分比0.94；淋巴細胞百分比0.02；紅細胞4.19×1012/L；血紅蛋白126g/L；血小板173×109/L。C-反應蛋白測定190.71mg/L；降鈣素原測定0.7ng/mL；紅細胞沉降率測定65mm/h；肝功能：總蛋白測定61.1g/L；白蛋白測定23g/L；丙氨酸氨基轉移酶113U/L；天門冬氨酸氨基轉移酶測定113U/L。腫瘤標志物、甲狀腺功等未見異常；入院增強肺部CT(圖1)：左肺下葉實變；兩側局部胸膜稍增厚。入院診斷：社區獲得性肺炎。治療：予間隔8小時靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉(舒普深)2g抗感染治療。入院當日下午痰涂片回報提示：弱抗酸陽性菌，疑似諾卡菌。加用復方磺胺甲噁唑片(TMP-SMX)0.96g Q12H口服抗感染治療。進一步行支氣管鏡檢查提示：左肺上葉舌段、左肺下葉較多黃膿痰，左肺下葉背段支氣管黏膜肥厚、增生。左下肺病灶穿刺活檢病理(圖2)：間質纖維增生、伴大量中性粒細胞浸潤，灶區伴壞死，膿腫形成，病變符合慢性化膿性炎。期間復查痰涂片及氣管吸物涂片再次找到弱抗酸陽性菌，痰培養病原經質譜分析鑒定為皮疽諾卡菌(無藥敏結果)。患者仍反復高熱，不排除為其他病菌感染，我們外送肺泡灌洗液高通量測序(NGS)，檢查有皮疽諾卡菌，檢出序列1065。綜合考慮后確診為皮疽諾卡菌肺炎。結合地區諾卡菌的耐藥特點，前期療效欠佳我們考慮為初始TMP-SMX劑量偏低有關，在入院第8天經確診后停用舒普深，按15 mg·kg-1·d-1(按TMP計算)將TMP-SMX調整為 1.44g 口服 Q6H，患者當晚體溫下降至正常，繼續治療5天后好轉出院。出院后遵醫囑繼續口服TMP-SMX，用藥1月后減量至0.96g口服 Q6H，維持治療兩個月后患者自行停藥，隨訪復查肺CT病灶明顯吸收減少。1年后再次復查肺CT原左肺病灶僅遺留纖維灶。

圖1 左下肺大片實變，增強病灶明顯強化。

圖2 肺穿刺活檢病理：大量中性粒細胞侵潤，灶區伴壞死。HE 10×10

討 論

諾卡菌起病無特異性，其主要是通過空氣傳播途徑由呼吸道進入人體，也可通過直接接觸損傷的皮膚或者黏膜進入機體。而據文獻報道免疫功能受損患者及有基礎疾病者包括惡性腫瘤、器官移植、風濕性疾病、人類免疫缺陷病毒，以及慢性肺部疾病、慢性酒精中毒，糖尿病等更容易受到諾卡菌感染[1，3-4]。諾卡菌病可呈急性、亞急性或慢性起病，引起組織化膿性感染。最常見的感染部位是肺、中樞神經系統和皮膚；此外，腎、脾、肝、骨和關節也可能發生感染。感染的速度和途徑與宿主的免疫能力密切相關；具有免疫功能的宿主的感染，多局限于單個器官或區域；相反，血行播散、中樞神經系統和皮膚受累則為免疫缺陷宿主特征[5]。癥狀和體征取決于感染部位。在免疫缺陷患者和非免疫缺陷患者之間沒有顯著差異；大多數肺諾卡菌病患者有發熱、呼吸困難、咳嗽和咳痰；咯血和胸膜炎性胸痛不常見[6]。神經系統受累，可能出現頭痛和癲癇，但也有極少數可能無中樞神經系統癥狀；神經系統感染通常認為繼發于其他部位感染，特別是肺部感染。故也有推薦諾卡菌感染，應常規進行顱腦CT或MRI檢查以排除有無顱腦侵犯，尤其是免疫功能障礙者。皮膚感染的患者通常表現為紅斑、結節或潰瘍；免疫功能低下的患者可能有無癥狀膿腫[7]。諾卡菌感染肺部受累常見影像學表現包括肺葉段實變、團塊狀、結節狀、空洞、磨玻璃影、胸腔積液等，在免疫缺陷和免疫功能正常患者中，其肺部影像學無顯著差異。由此可見，從患者基礎免疫狀態、癥狀、體征、影像學甚至病理學都不能很好的與其他病菌感染鑒別。臨床標本中分離和培養出諾卡菌為診斷金標準，革蘭氏染色是觀察和識別臨床樣本中諾卡菌的敏感方法。本病例中NGS檢測亦是一種較為有效的檢測手段。本菌為條件致病菌，免疫功能正常者感染更是少見，還應進一步區分是致病菌還是定植菌，尤其是呼吸道標本。免疫抑制患者中95%諾卡菌培養被發現是感染，而不是氣道定植[8]。本病例為健康宿主，無基礎疾病，社區起病，發熱為首發癥狀，影像學為肺段肺實變，極易誤診為普通的社區獲得性肺炎。

諾卡菌目前治療首選仍是磺胺類藥物，但近年各地報道耐藥率不一。來自西班牙的菌株中，皮疽諾卡菌和豚鼠耳炎諾卡菌復合體對TMP-SMX的耐藥率分別為42%和58%，而其他大部分菌株均對TMP-SMX敏感[9]。Brown-Elliott等人一項552份菌株藥敏結果，只有14株(2.5%)對磺胺類藥物耐藥，其中3株對TMP-SMX耐藥，11株對磺胺甲噁唑(SMX)耐藥[10]。北京朝陽醫院一項回顧性分析顯示所有菌株100%對TMP-SMX和利奈唑胺敏感[11]。播散性感染的患者在單獨使用磺胺類藥物治療時死亡率很高，并且容易復發。因此，對于播散性或嚴重諾卡菌病患者，建議使用兩種或兩種以上敏感藥物初始聯合治療。推薦TMP-SMX治療時間不少于3個月，對基礎疾病或免疫抑制的患者進行6至12個月的治療[4，12]。我國指南推薦原發性肺諾卡菌感染TMP-SMX 15 mg·kg-1·d-1(按TMP計算)口服，分2～4次，治療3～4周，后10 mg·kg-1·d-1口服，分2～4次，共治療3～4個月[13]。另外新型藥物利奈唑胺對大多數物種和菌株顯示出非常良好的體外活性。有報告顯示即使中樞神經系統受累，利奈唑胺也有良好的臨床效果[14]。我們的病例無基礎疾病及免疫功能低下因素，但初始使用TMP-SMX劑量較小，故初始效果不佳。在缺乏藥敏情況下治療無效時，不應單純考慮藥物無效，結合地區的病菌流行病學，用藥劑量和頻率也是影響預后的重要因素。

諾卡菌感染是一種少見疾病，特別是在免疫功能良好的宿主。診斷是關鍵，臨床標本細菌涂片檢測是有效的初篩手段，NGS是一種有效的補充檢測手段。治療應結合患者基礎免疫狀態制定個體化治療方案。