IL-26在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

陸琳娟 姚欣

白細(xì)胞介素26(Interleukin-26，IL-26)是由 171 個氨基酸(36 kDa)組成的蛋白，屬于IL-20亞家族成員。該蛋白可以以二聚體或單體形式與IL-10R2 和 IL-20R1(IL-26R)組成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合發(fā)出信號，調(diào)節(jié)細(xì)胞相關(guān)功能，發(fā)揮促炎、抗菌、抗病毒等作用[1-3]。目前，IL-26被發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[4]、炎癥性腸病[5]、變應(yīng)性皮炎[6]、肺結(jié)核[7]、慢性阻塞性肺疾病[8]、支氣管哮喘[9]等疾病中發(fā)揮重要作用，本文總結(jié)IL-26與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)進(jìn)展。

IL-26概述

IL-26通過與異二聚體 IL-20R1/IL-10R2 受體結(jié)合，發(fā)出信號激活 Janus 激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription, Jak-STAT)信號通路，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)1 和 STAT3 磷酸化[14]。目前的證據(jù)表明 IL-26 直接識別 IL-20R1，而IL-10R2有助于IL-26 受體復(fù)合物的正確組裝[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)盡管單核細(xì)胞或 T 細(xì)胞可能缺乏 IL-20R1，這些細(xì)胞仍可能對 IL-26 產(chǎn)生反應(yīng)。目前研究認(rèn)為可能是存在其他受體比如Toll樣受體2(Toll-like-receptor 2,TLR2)或者IL-26可以不通過受體直接作用于 靶細(xì)胞[7,15]。

IL-26與受體結(jié)合后啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與炎癥反應(yīng)及免疫防御功能。變應(yīng)性皮炎患者皮膚高表達(dá)IL-26，IL-26與角質(zhì)形成細(xì)胞上受體結(jié)合促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-8、IL-33、IL-1β，加劇皮膚炎癥[6]；在炎癥性腸病中，IL-26增強(qiáng)了腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor α, TNF-α)誘導(dǎo)的腸道上皮分泌IL-8的能力，發(fā)揮促炎作用[16]；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清IL-26促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌IL-1β和IL-6[17]。而在急性細(xì)菌感染中，肺泡巨噬細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞17(helper T cells 17 , Th17)分泌的IL-26作用于單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其分泌IL-8、IL-1β、TNF-α 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)，加強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化，參與抗菌防御[10]。以上研究說明，IL-26主要通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞分泌炎癥因子及趨化因子而參與炎癥活動和免疫防御。

IL-26與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是以進(jìn)行性不可逆氣流受限為特點(diǎn)的慢性炎癥性肺部疾病。吸煙是其最重要的危險因素[18]。CHE K F[8]的研究發(fā)現(xiàn)與來自健康非吸煙者的樣本相比，無論是否患有 COPD，長期吸煙者的肺泡灌洗液、支氣管沖洗液和氣道活檢樣本中 IL-26 蛋白的平均細(xì)胞外濃度均增加。而急性暴露于煙草則不會增加氣道標(biāo)本中的IL-26濃度。該研究還表明COPD急性加重患者氣道標(biāo)本的IL-26濃度顯著高于COPD穩(wěn)定期患者。此外，長期吸煙的COPD患者氣道標(biāo)本中IL-26的濃度與肺功能呈負(fù)相關(guān)，與吸煙史成正相關(guān)。另有研究同樣證明了COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-26濃度與第一秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume In 1s, FEV1)呈負(fù)相關(guān)[19]。以上研究證明IL-26與COPD病情發(fā)展密切相關(guān)，在COPD的病情評估方面有一定的價值。

為了進(jìn)一步探究IL-26在COPD作用，CHE K F[8]發(fā)現(xiàn)無論在穩(wěn)定期還是急性加重期，長期吸煙的COPD患者氣道標(biāo)本中IL-26的濃度和氣道活檢標(biāo)本中IL-8及髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的濃度呈正相關(guān)。SAVCHENKO L[19]同樣說明COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-26的濃度與血清炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)呈正相關(guān)。由此證明IL-26可能參與COPD患者的肺部慢性炎癥。體外共培養(yǎng)重組的IL-26和巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，IL-26促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-8、IL-6、IL-1β。而巨噬細(xì)胞及其分泌的炎癥因子是COPD發(fā)病機(jī)制中重要環(huán)節(jié)[19]。

因此，有明確的證據(jù)表明，長期吸煙與氣道局部IL-26濃度增加有關(guān)，而氣道局部 IL-26 高濃度與COPD患者的氣道炎癥、肺功能和疾病惡化有關(guān)。需要更多探索IL-26與COPD病情嚴(yán)重程度及氣道炎癥關(guān)系的研究，以評估氣道標(biāo)本的IL-26能否作為COPD病情評估的標(biāo)志物。

IL-26與支氣管哮喘

與COPD一樣，IL-26與支氣管哮喘的發(fā)病也有一定關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘未控制的成人氣道樣本與血清中IL-26表達(dá)較控制良好者顯著升高[9]。此外，與哮喘控制的兒童相比，哮喘未控制的兒童氣道樣本中的 IL-26 濃度也增加[20]。以上研究還發(fā)現(xiàn)哮喘患者氣道樣本中IL-26的表達(dá)與哮喘患者的肺功能呈負(fù)相關(guān)。并且哮喘患者氣道和IL-26mRNA的表達(dá)與呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)ENO)呈正相關(guān)[9,20]。

上述研究表明高IL-26與哮喘患者肺功能差、高FENO具有相關(guān)性。然而目前尚不清楚IL-26在哮喘進(jìn)程中是保護(hù)或者致病作用。近期一項研究提供了 IL-26 基因多態(tài)性與哮喘之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)。這項研究解決了三個IL-26單核苷酸多態(tài)性(rs7134599、rs1558744、rs7134599)的分布，研究人員發(fā)現(xiàn)IL-26 rs7134599和rs1558744單核苷酸多態(tài)性與哮喘風(fēng)險降低相關(guān)，提示IL-26在哮喘疾病中具有保護(hù)作用[21]。而Louhaichis[22]發(fā)現(xiàn)重癥哮喘患者痰IL-26及IL-17表達(dá)明顯高于健康對照者，進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-26促進(jìn)單核細(xì)胞分泌促炎因子IL-1β, IL-6 和TNF-α，隨后誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，加劇哮喘氣道炎癥。

目前研究認(rèn)為血清及氣道標(biāo)本中的IL-26水平在重癥未控制哮喘的病情評估方面有一定的價值。然而其在哮喘發(fā)生發(fā)展中的具體功能及機(jī)制尚未明確。

IL-26與肺結(jié)核

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病。單核巨噬細(xì)胞在其致病過程中有重要作用。GUERRA-LASO J M[23]提取了健康人和肺結(jié)核患者外周血單核細(xì)胞，檢測細(xì)胞上清液及外周血的IL-26濃度。結(jié)果表明健康人細(xì)胞上清液及外周血中高表達(dá)IL-26，而感染結(jié)核的患者細(xì)胞上清液及外周血中IL-26濃度顯著下降。而HAWERKAMP H C[7]則使用了健康人及結(jié)核病人肉芽腫的淋巴結(jié)組織，檢測IL-26的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)核患者淋巴結(jié)IL-26mRNA較健康對照者顯著升高。以上研究說明IL-26可能參與結(jié)核致病過程。

GUERA-LASO J M[23]進(jìn)一步將健康對照者外周血在體外感染結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)4天，分別加入重組IL-26和抗IL-26抗體以及免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入重組IL-26組結(jié)核分枝桿菌數(shù)量顯著減少，而加入抗IL-26抗體組細(xì)菌數(shù)量進(jìn)一步增加，加入IgG抗體組的細(xì)菌數(shù)量略有增加，但無統(tǒng)計學(xué)意義。提示IL-26可能抑制了結(jié)核分枝桿菌的增殖。接著該團(tuán)隊又檢測了結(jié)核病人外周血免疫細(xì)胞及人肺肺泡腺癌基底細(xì)胞上皮系(A549)上IL-26受體的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有A549及淋巴細(xì)胞共同表達(dá)IL-26受體IL-20R1和IL-20R2，而當(dāng)重組IL-26、結(jié)核分枝桿菌、A549共培養(yǎng)時，結(jié)核分枝桿菌數(shù)量未見明顯變化。由此，作者認(rèn)為，在結(jié)核分枝桿菌感染過程中，分泌自單核細(xì)胞的IL-26通過作用于淋巴細(xì)胞來發(fā)揮抗結(jié)核的作用，但其具體機(jī)制尚未知。

HAWERKAMP H C[7]將結(jié)核分枝桿菌和IL-26共培養(yǎng)，掃描電鏡觀察結(jié)核分枝桿菌形態(tài)，發(fā)現(xiàn)與IL-26共培養(yǎng)的結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)被破壞，微型熱泳證明IL-26是通過與結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的阿拉伯甘露聚糖結(jié)合而損害結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的。接著，作者用結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞，加入外源性IL-26后菌落數(shù)量顯著減少，加入抗IL-26抗體后菌落數(shù)量回升。另外IL-26和巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)CC趨化因子配體20(CC chemokine ligand 20, CCL20)、IL-8、IL-12基因表達(dá)顯著增強(qiáng)，在外源性加入抗TLR2抗體或敲除巨噬細(xì)胞內(nèi)TLR2基因后上述炎癥因子表達(dá)減弱。該研究證實(shí)IL-26抗結(jié)核作用在于既可以直接破壞結(jié)核分枝桿菌，又可以通過與巨噬細(xì)胞表面TLR結(jié)合減輕結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞內(nèi)殺傷。因此，IL-26抗結(jié)核作用有望為結(jié)核病尋找新的治療靶點(diǎn)。

IL-26與肺部感染

肺部感染是常見的呼吸系統(tǒng)疾病。肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流血嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌等是較為常見的肺部感染病原體。而體外實(shí)驗(yàn)已證明IL-26可以抑制幾種革蘭氏陰性細(xì)菌菌株的生長，包括銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌，還可以抑制革蘭氏陽性菌株金黃色葡萄球菌的生長[15,24]。另外在IL-26和細(xì)菌共培養(yǎng)后使用電鏡觀察結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌表面結(jié)構(gòu)被破壞，推測IL-26可以直接與細(xì)菌表面結(jié)合而破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中MELLER S[15]給小鼠接種肺炎克雷伯菌，72h后用重組IL-26刺激氣道，發(fā)現(xiàn)感染小鼠肺部細(xì)菌滴度明顯降低。同樣地，在氣道中接種肺炎克雷伯菌前，用重組IL-26對細(xì)菌進(jìn)行預(yù)處理可減少小鼠局部感染。

如上文所述，氣道內(nèi)高表達(dá)IL-26一方面可以直接作用于氣道內(nèi)的病原體破壞其結(jié)構(gòu)，另一方面可以激活免疫細(xì)胞啟動防御系統(tǒng)抵抗病原體，在抗細(xì)菌免疫中具有重要作用。進(jìn)一步的研究可能為肺部細(xì)菌感染提供新的治療方式。

IL-26與肺癌

惡性胸腔積液是肺癌患者預(yù)后不良的因素，目前尚沒有有效的治療措施[25-26]。NIU Y[27]首次發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液中高表達(dá)IL-26；生存分析表明高表達(dá)的IL-26的惡性胸腔積液患者生存時間更短。

目前尚沒有更多研究探究IL-26與肺癌的關(guān)系。更大人群及多中心的研究需要探究IL-26與肺癌患者預(yù)后的關(guān)系，評估IL-26是否可以作為肺癌患者預(yù)后的預(yù)測因子；而進(jìn)一步探究IL-26在肺癌患者惡性胸腔積液形成中的機(jī)制或可為惡性胸腔積液的治療提供更有效的治療靶點(diǎn)。

總 結(jié)

總之，IL-26作為IL-20家族的新成員在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要的作用。在慢性阻塞性肺疾病中，IL-26與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，有望成為慢性阻塞性肺疾病評估病情的新標(biāo)志物。未來還需要在更大的、不同的人群中進(jìn)行驗(yàn)證。在支氣管哮喘中，IL-26可為重癥哮喘評估病情，未來IL-26參與重癥哮喘機(jī)制的研究或可為重癥哮喘提供新的治療靶點(diǎn)。在肺部感染性疾病(一般細(xì)菌感染及結(jié)核感染)中，體內(nèi)及細(xì)胞研究證實(shí)IL-26通過直接作用于病原體和激活免疫系統(tǒng)的方式殺菌，未來需要通過動物模型進(jìn)一步研究IL-26參與抗菌免疫的機(jī)制，有希望為肺部感染性疾病尋找新的治療靶點(diǎn)。在肺部惡性腫瘤中，胸腔積液中高表達(dá)的IL-26是疾病預(yù)后不良的預(yù)測因素，這可能和IL-26通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能促進(jìn)腫瘤生長有關(guān)。更多的相關(guān)研究可能為肺癌惡性胸腔積液提供更有效的治療方式。然而，目前IL-26參與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展仍處于初步研究階段，而小鼠體內(nèi)IL-26基因的缺失極大限制了IL-26參與肺部疾病發(fā)病機(jī)制的研究，未來轉(zhuǎn)基因小鼠的產(chǎn)生可能是解決方法。另外，目前尚不知IL-26與其他肺部疾病，如支氣管擴(kuò)張、肺纖維化等的關(guān)系，相應(yīng)的研究可能會發(fā)現(xiàn)IL-26與更多肺疾病的關(guān)系，豐富IL-26在呼吸系統(tǒng)中的價值。