唑來膦酸治療慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥的療效及對(duì)OPG、RANKL表達(dá)的影響

徐麗敏 方昌全 麥輝 譚小穎 杜玉斌

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是呼吸系統(tǒng)常見疾病，以持續(xù)氣流受限及呼吸道癥狀為特征，可繼發(fā)多種并發(fā)癥[1]，約14%～66.6%的慢阻肺患者合并有骨質(zhì)疏松，肺功能越差，患病率越高[2]，而合并有骨質(zhì)疏松的慢阻肺患者通常生活質(zhì)量及預(yù)后更差[3]。唑來膦酸(zoledronic acid)作為新型的抗骨吸收藥物，可抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收[4]，目前唑來膦酸對(duì)慢阻肺并骨質(zhì)疏松癥的療效相關(guān)研究較少，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸通過抑制 RANKL 介導(dǎo)的 NF-κB 信號(hào)通路，可抑制破骨細(xì)胞分化成熟和骨吸收能力[5]，但目前相關(guān)的臨床研究較少。本研究擬通過對(duì)比唑來膦酸治療前后骨密度、肺功能及相關(guān)骨代謝指標(biāo)等變化情況，探討唑來膦酸對(duì)慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥的臨床療效及對(duì)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年1月～2021年6月惠州市第一人民醫(yī)院老年病科住院治療的60例慢阻肺并骨質(zhì)疏松癥患者，慢阻肺患者中穩(wěn)定期組40例，急性加重期組20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；② 影像學(xué)及骨密度檢查符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，骨密度T≤-2.5,臨床表現(xiàn)有自發(fā)性周身疼痛或存在脆性骨折病史 ③ 既往未使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療，包括雙磷酸鹽類等。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并嚴(yán)重肝腎功能不全 ② 患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病、腫瘤、風(fēng)濕性疾病者 ③ 唑來膦酸、鈣劑過敏 ④ 治療期間未規(guī)律服藥、中途退出及失訪者。本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2020107)，所有患者均被告知研究目的、方法及注意事項(xiàng)，并已簽署知情同意書。

二、治療方法

所有患者在規(guī)范治療慢阻肺的基礎(chǔ)上，口服惠氏制藥有限公司的鈣爾奇D(600mg/片，每次1片，每天2次)，為期1年。同時(shí)給予靜脈滴注唑來膦酸注射液5mg(FreseniusKabi Austria GmbH，規(guī)格：100 mL：5 mg/支，每年1次)，用藥前后適當(dāng)補(bǔ)水，監(jiān)測滴注過程中及用藥后患者的不良反應(yīng)。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

1 檢測患者治療前后骨代謝指標(biāo)

血鈣、血磷測定采用全自動(dòng)生化檢測儀。血清OPG及血清RANKL采用ELISA法檢測，OPG、RANKL試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，單位均為pg/mL。S-CTX檢測采用ELISA法，PINP檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測。

2 肺功能

所有患者治療前及治療后1年均需要完善肺通氣功能檢查，采用意大利科時(shí)邁肺功能測試儀進(jìn)行，檢測指標(biāo)包括FVC、FEV1、FEV1/FVC等。

3 檢測患者治療前后骨密度(BMD)

采用美國NORLAND公司生產(chǎn)的雙能X射線骨密度儀分別檢測患者腰椎(L1～L4)及股骨頸BMD，BMD單位為g/cm2，腰椎BMD為腰L1～L4均值。

4 記錄患者治療前后VAS評(píng)分

采用視覺模糊評(píng)分法(VAS評(píng)分)評(píng)估患者疼痛程度，VAS評(píng)分分值從0～10分，分值越高，提示疼痛越劇烈。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0軟件，指標(biāo)相關(guān)性檢驗(yàn)采用Person分析，計(jì)量資料組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者的一般資料

60例患者男性37例，女性23例，年齡55～80歲，平均(67.8±12.2)歲。40例慢阻肺穩(wěn)定期并骨質(zhì)疏松患者男性24例(60%)、女性16例(40%)，平均(68.5±14.0)歲，11例(27.5%)合并冠心病，9例(22.5%)合并高血壓，5例(12.5%)合并慢性肝病，5例(12.5%)合并慢性心功能不全。慢阻肺急性加重期并骨質(zhì)疏松患者男性13例(65%)、女性7例(35%)，平均(65.4±16.1)歲，7例(35%)合并冠心病，7例(35%)合并高血壓，4例(20%)合并慢性肝病，5例(25%)合并慢性心功能不全。兩組患者性別、年齡及基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、患者治療前后VAS評(píng)分、肺功能及骨密度比較

患者治療1年后，VAS評(píng)分較前明顯降低，提示骨痛較前好轉(zhuǎn)，腰椎及股骨頸BMD較前升高，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后的FEV1%、FEV1/FVC%較前稍有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 患者治療前后VAS評(píng)分、肺功能及骨密度比較

三、患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

治療1年后復(fù)查血清RANKL水平、RANKL/OPG比值及血清PINP、S-CTX水平較前明顯下降，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血鈣、血磷差異不顯著(見表2)。

表2 患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

四、患者治療后骨代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性

治療后患者血清RANKL水平、RANKL/OPG比值與血清S-CTX水平呈負(fù)正相關(guān)(P<0.05)(見表3)。

表3 患者治療后骨代謝指標(biāo)之間相關(guān)性

五、藥物不良反應(yīng)

共6例患者治療后1～2天出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，其中4例出現(xiàn)發(fā)熱，1例出現(xiàn)頭疼，1例出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，予對(duì)癥治療后以上癥狀均有好轉(zhuǎn)，監(jiān)測肝腎功能無明顯異常。

討 論

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身骨骼疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，正常的骨骼有賴于骨吸收和骨破壞的平衡，增齡及雌激素水平的降低，可引起破骨細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)引起骨量減少[7]。慢阻肺并骨質(zhì)疏松屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，目前機(jī)制未明，可能與慢阻肺本身的炎癥反應(yīng)相關(guān)，慢阻肺本質(zhì)是一種以氣道炎癥為核心的全身性炎癥反應(yīng)[8-9]，其介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等作用于OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)，誘導(dǎo)RANKL表達(dá)的增加，激活 NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[10]。目前慢阻肺的治療更多聚焦于如何改善氣流受限及氣道慢性炎癥，往往忽略并發(fā)癥的治療，合并骨質(zhì)疏松的慢阻肺患者往往生活質(zhì)量更差、死亡率更高及更多的急性加重及住院率[11]。因而增加骨密度，改善骨質(zhì)量，尤其降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)慢阻肺并骨質(zhì)疏松患者至關(guān)重要。

唑來膦酸是一種新型的用于治療骨質(zhì)疏松的骨吸收抑制劑，與骨表面的羥磷灰石親和力高，可特異性抑制破骨細(xì)胞和骨吸收，延緩骨量丟失及提高骨質(zhì)量[7]。本研究發(fā)現(xiàn)使用唑來膦酸后，患者VAS評(píng)分及骨吸收標(biāo)志物S-CTX較前明顯下降，骨密度較前明顯升高，這與李沁等[12]部分研究結(jié)果一致，但在我們的研究中骨形成標(biāo)志物PINP在使用唑來膦酸后同S-CTX一樣，血清水平是下降的，這可能與骨形成和骨吸收的偶聯(lián)機(jī)制有關(guān)[13]，Liang B.C.等[14]也報(bào)道使用唑來膦酸治療后PINP和CTX水平呈現(xiàn)為下降。既往研究發(fā)現(xiàn)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)在慢阻肺骨量丟失中起著重要作用，慢阻肺并骨質(zhì)疏松患者RANKL、RANKL/OPG比值升高[15-16]。Huang X.L.等[17]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)唑來膦酸通過抑制 RANKL 介導(dǎo)的 NF-κB 信號(hào)通路來抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收。本研究從臨床研究方面也證實(shí)了這一結(jié)論。唑來膦酸總體安全性較好，藥物使用前應(yīng)充分水化，Liang B.C.等[14]報(bào)道155例使用唑來膦酸的骨質(zhì)疏松患者無一出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，13.7%的患者用藥后3天內(nèi)出現(xiàn)頭疼、發(fā)熱、肌痛等輕微不良反應(yīng)。這與本研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，唑來膦酸可有效改善慢阻肺并骨質(zhì)疏松患者骨代謝情況，提升骨密度，有效緩解骨痛且安全性良好，其作用機(jī)制可能與抑制 RANKL 介導(dǎo)的 NF-κB 信號(hào)通路相關(guān)。當(dāng)然本研究也存在不足，研究為單中心，納入病例數(shù)較少且研究周期較短，希望能夠多中心大樣本量且長時(shí)間隨訪來驗(yàn)證。