間質(zhì)性肺疾病合并糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素分析

新圖葉 劉暉 張瑩 米合熱古力·司馬義

間質(zhì)性肺疾病(Interstitial pulmonary disease，ILD)是一種慢性、進(jìn)行性、實(shí)質(zhì)肺疾病，其特征在于肺實(shí)質(zhì)中不同程度的炎癥和纖維化，具有高發(fā)病率和死亡率，并且長(zhǎng)期ILD患者常伴有一定程度的認(rèn)知功能障礙[1]。隨著深入研究，糖尿病(diabetes mellitus,DM)相關(guān)肺損傷和認(rèn)知功能障礙，已經(jīng)得到證實(shí)，肺也被認(rèn)為是糖尿病的靶器官之一，主要表現(xiàn)為肺纖維化[2]。并且DM也被認(rèn)為是影響ILD治療和不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[3]。因此本研究擬尋找ILD合并DM患者發(fā)生認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年6月至2021年6月期間我院接受治療的ILD患者72例，其中包括特發(fā)性ILD5例，結(jié)締組織病相關(guān)ILD 41例，過(guò)敏性肺炎相關(guān)ILD 7例，急性間質(zhì)性肺炎13例，血管炎相關(guān)ILD 6例，其中合并糖尿病29例。根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表判定有無(wú)合并認(rèn)知功能障礙，39例為認(rèn)知障礙組，33例為非認(rèn)知障礙組，其中男46例，女26例；年齡34～73歲，平均年齡(49.85±4.25)歲；體質(zhì)指數(shù)(Body mass index,BMI)21.3～25.6 kg/m2,平均BMI(22.32±2.41)kg/m2；病程0.5～21.0年，>5.0年31例。所有患者家屬均簽署了臨床研究治療知情同意書。并通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查(批號(hào)：D210929-01)。

1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)根據(jù)2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)和2013年對(duì)ILD的分類和診斷共識(shí)明確診斷為ILD[4-5]；(2)不伴隨軀體惡性腫瘤，急性感染或肺動(dòng)脈高壓等疾?。?3)年齡≥18歲。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)伴隨有嚴(yán)重的心功能不全，肝腎功能不全等危及生命的疾病，如心力衰竭，腎衰竭等；(2)合并顱腦創(chuàng)傷，顱內(nèi)腫瘤或精神類疾??；(3)長(zhǎng)期飲酒或精神類藥物濫用者；(4)已經(jīng)接受正壓通氣治療的患者。

3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

患者死亡、自動(dòng)出院、中途退出則停止研究。

二、方法

收集患者的一般臨床資料，包括者性別，年齡，BMI，合并癥，血氧飽和度(Oxygen saturation SpO2)，心率，呼吸頻率，肺功能及影像學(xué)結(jié)果等。所有患者入院后次日清晨抽取空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血10mL，用于測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)(White blood cell count，WBC)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(Preprocalciton，PCT)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL-C)，肌酐(Cr)，空腹血糖，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平等指標(biāo)。認(rèn)知功能評(píng)估采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表，該量表包括視空間與執(zhí)行功能、注意力、定向力等7個(gè)項(xiàng)目，總分0～30分，評(píng)分越低表明認(rèn)知功能越差，MoCA量表>26分為認(rèn)知功能正常，≤26分為認(rèn)知功能障礙[6]。

患者入院后一周內(nèi)完成肺功能檢查，同時(shí)記錄第1秒用力呼氣容積(1 second forced expiratory volume，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)，肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO), 數(shù)據(jù)均用實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比表示。

患者取仰臥位，高分辨CT參數(shù)設(shè)置為層厚1mm。根據(jù)病變累及的范圍及程度計(jì)算 Warick評(píng)分：磨玻璃影 1分，不規(guī)則胸膜邊緣2分，小葉間隔增厚或胸膜下線征3分，蜂窩狀影4分，胸膜下囊腫5分。累及1～3個(gè)肺段1 分，4～9個(gè)肺段2分，>9個(gè)肺段3分，最高30分[7]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般臨床資料

合并DM的ILD患者的MoCA量表各維度評(píng)分除語(yǔ)言和定向力外，均顯著低于單無(wú)DM的ILD患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05(見(jiàn)表1)。與非認(rèn)知障礙組相比，認(rèn)知障礙組的糖尿病的比例，Warrick評(píng)分、空腹血糖、HbA1c均顯著升高，F(xiàn)EV1，F(xiàn)VC和DLCO均顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05(見(jiàn)表2)。

表1 有無(wú)合并糖尿病的ILD患者M(jìn)oCA量表各維度評(píng)分比較

表2 患者一般臨床資料比較

二、ILD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的多因素回歸分析

以是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙為因變量，將表1中的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素作為自變量進(jìn)行賦值，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示DLCO，HbA1c均為ILD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，均P<0.05(見(jiàn)表3)。

表3 ILD患者認(rèn)知功能障礙的多因素Logistic回歸分析

三、不同危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)ILD發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線分析

ROC分析結(jié)果顯示HbA1c、DLCO的AUC分別為0.752，0.768。敏感度分別為69.2%，64.1%。特異度分別為63.7%，63.6%。(見(jiàn)表4，圖1)。HbA1c和DLCO的聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果顯示AUC為0.805，敏感度和特異度分別為76.9%，72.7%。

表4 ILD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線分析

圖1 不同危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC曲線分析

討 論

肺部疾病對(duì)神經(jīng)認(rèn)知障礙影響的研究表明，多種肺部疾病患者的認(rèn)知過(guò)程受損，繼發(fā)于肺部疾病的神經(jīng)認(rèn)知功能受損，可能對(duì)患者的整體生活質(zhì)量，尤其是治療依從性產(chǎn)生負(fù)面影響[8]。ILD包括影響肺間質(zhì)的各種肺部疾病，它可能由吸入物質(zhì)、藥物、感染、結(jié)締組織病或特發(fā)性原因等多種因素引起，對(duì)患者的生活質(zhì)量有明顯的負(fù)面影響[9]。盡管既往研究認(rèn)為認(rèn)知功能障礙主要與呼吸衰竭的持續(xù)時(shí)間和缺氧程度有關(guān)[10]，但由于ILD的異質(zhì)性，在非缺氧患者中也存在一定的認(rèn)知功能障礙，如伴隨糖尿病等全身性疾病，也可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接不利影響[3，10]。因此本研究擬尋找合并DM的ILD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，為后續(xù)的機(jī)制研究提供方向。

本研究結(jié)果顯示合并DM的ILD患者的MoCA量表各維度評(píng)分除語(yǔ)言和定向力外均顯著低于無(wú)DM的ILD患者，多因素分析結(jié)果也顯示HbA1c升高是ILD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素，表明合并有DM會(huì)加重ILD患者的認(rèn)知功能損害。盡管目前尚無(wú)直接針對(duì)ILD和糖尿病的共同發(fā)病機(jī)制的研究，但I(xiàn)LD和DM的肺部并發(fā)癥在臨床特征，HRCT成像和組織病理學(xué)變化上均有共同特征，如FVC、FEV1和 DLCO均顯著降低[11]，肺基底層毛細(xì)血管增厚、肺泡壁中膠原蛋白含量增加等[12]。伴隨著研究的深入，還發(fā)現(xiàn)ILD和DM之間的作用是相互的，均會(huì)加重患者的認(rèn)知功能障礙[13]，并且DM會(huì)導(dǎo)致ILD肺纖維化癥狀逐漸加重，二者之間可能還存在共同的作用基因和易感位點(diǎn)，并且作用機(jī)制高度復(fù)雜性和多樣性[14]。高血糖會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和細(xì)胞趨化，并導(dǎo)致自由基生成和抗氧化活性之間的不平衡[15]，導(dǎo)致肺中的微血管損傷，肺泡上皮和肺毛細(xì)血管基底層增厚，肺毛細(xì)血管血容量減少，肺泡壁增厚和灌注減少的結(jié)合，導(dǎo)致通氣灌注不匹配，從而導(dǎo)致擴(kuò)散能力受損[16]。而氧化應(yīng)激、內(nèi)皮微損傷和血小板活化伴隨細(xì)胞因子趨化，被認(rèn)為是ILD起始和發(fā)展的重要機(jī)制[17]。此外伴隨著胰島素敏感性下降，海馬、下丘腦、紋狀體和額葉等富含胰島素受體的大腦區(qū)域極易發(fā)生神經(jīng)變性[18]，這種神經(jīng)元生成以及潛在的生化改變，可能會(huì)進(jìn)一步加重患者的認(rèn)知障礙。

本研究單因素分析結(jié)果顯示合并認(rèn)知功能障礙的ILD患者肺功能檢查結(jié)果均顯著低于認(rèn)知功能正常的ILD患者，ILD患者主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，由于肺泡間隔增生和胸膜纖維化加重，導(dǎo)致胸膜粘連，肺擴(kuò)張受限，因此FVC和FEV1均明顯降低，而呼吸膜伴隨著纖維增生增加了氣體的彌散距離, 導(dǎo)致彌散功能障礙，即DLCO顯著降低[19]。當(dāng)通氣功能障礙加重時(shí)伴隨患者腦氧供減少，可能導(dǎo)致繼發(fā)于缺氧導(dǎo)致的腦小血管病的解剖結(jié)構(gòu)和功能變化，進(jìn)而發(fā)生認(rèn)知功能障礙[20]。有關(guān)腦彌散張量成像研究顯示限制性通氣功能障礙患者的腦組織中彌散模式顯著異常，與認(rèn)知功能的強(qiáng)烈相關(guān)，表明腦組織微觀結(jié)構(gòu)廣泛惡化[21]。但多因素分析結(jié)果顯示僅DLCO是ILD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)镕VC和FEV1是肺疾病的標(biāo)準(zhǔn)生理指標(biāo)，但反映肺氣腫和血管異常的敏感性不如DLCO[22]。而DLCO不僅與限制性通氣功能障礙的動(dòng)脈硬化密切相關(guān)[23]，而且還是ILD進(jìn)展的敏感指標(biāo)[19]。

本研究局限性在于首先本研究為單中心研究，樣本量較小，仍需進(jìn)一步的多中心大樣本量研究證實(shí)該結(jié)論。其次有關(guān)ILD和DM的共同發(fā)病機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)一步的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證?？傊狙芯拷Y(jié)果顯示合并DM能增加ILD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，DLCO，HbA1c水平是ILD合并DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。